El día 7 de mayo de 1931 el cardenal Segura, primado de España, publica una pastoral en el Boletín Eclesiástico del Arzobispado de Toledo en la que previene a los feligreses contra los peligros de la República y hace un llamamiento a católicos y monárquicos a la resistencia contra los que buscan destruir la religión. Dichas manifestaciones desatan una considerable respuesta anticlerical. Desde ese momento las relaciones Iglesia-Estado se enrarecen profundamente, disparándose los enfrentamientos entre ambas instancias, que tendrán su versión en las calles con la quema de conventos, edificios religiosos, y a veces con la propagación de rumores insidiosos y absurdos como el que se producirá a primeros de mayo de 1936 en Madrid acerca del reparto de caramelos envenenados a los niños por monjas y damas de catequesis.

El cardenal Segura, en la fecha, se ve obligado a huir de España hacia Roma ante el cariz que toman los acontecimientos. Pero, en general, en España, la actitud de los eclesiásticos frente a la República, es prudente y los obispos publican pastorales acatando la R?epública.

El 11 de junio, coincidiendo con la publicación de una durísima declaración colectiva de los obispos, el cardenal Segura regresa en secreto al España.

Las autoridades españolas están al tanto de los movimientos del cardenal Segura y el ministro de la Gobernación le hace detener en Guadalajara donde ha convocado una reunión de párrocos y otros dignatarios eclesiásticos y decreta su extrañamiento. «Al adoptar el Gobierno la resolución que ha adoptado está seguro de haber prestado un servicio a la paz pública y otro no menor a los altos intereses espirituales de la Iglesia». El primado se instala en Francia.

Se intervienen unos documentos al obispo de Vitoria, al ir a cruzar la frontera, por los que el cardenal Pedro SEGURA ordena la venta a testaferros de bienes eclesiásticos en España y el envío del producto de la venta fuera del país. Estos hechos hacen que el gobierno republicano presione ante la Santa Sede para que se le sustituya en la archidiócesis de Toledo. SEGURA, enterado de estas gestiones, se ha ido resistiendo, pero finalmente envía una carta a Pío XI poniendo a su disposición el cargo. El papa acepta el ofrecimiento y el cardenal, tras pasar por Bayona y Lisieux es incorporado a la curia pontificia donde permanecerá hasta el año 1937.

Tras el fallecimiento el 10 de agosto de 1937 del cardenal Ilundain, Pedro SEGURA es designado para la archidiócesis de Sevilla, de la que toma posesión el 2 de octubre de ese mismo año. La fanática represión religiosa que desencadenará Segura desde su palacio arzobispal se añadirá a la ya brutal represión física del general Gonzalo Queipo de Llano, dejando ambas huella imborrable sobre el subconsciente colectivo y la religiosidad del pueblo sevillano, notablemente peculiares. Pero muy pronto el cardenal SEGURA será una de las pocas voces discordantes, si no la única, dentro de una iglesia católica muy identificada con la dictadura franquista. Sus enfrentamientos con el dictador serán muchos y por muy diversos motivos. Los más conocidos serán, su oposición a la entrada bajo palio de Franco en las iglesias y catedrales de su jurisdicción, llegando a amenazar con la excomunión a quienes lo permitiesen. El cardenal SEGURA está también en contra de lo ordenado por la dictadura, a que se instalaran placas en los muros de la catedral y parroquias de la diócesis con los nombres de los Caídos por Dios y por la Patria, hecho que provoca la ira de los falangistas quienes, en represalia, pintan periódicamente el escudo del yugo y las flechas en los muros del palacio arzobispal sevillano. Estas pintadas perdurarán durante muchos años, incluso después de la muerte del cardenal, pero Segura no cede y la cruz de los caídos sevillana tuvo que ser instalada junto a los muros de los Reales Alcázares, situados en la proximidad de la catedral. Por otra parte, en sus sabatinas nunca faltaban las críticas al régimen en general e incluso a sus jerarcas en particular. Esta conducta, insólita en unos tiempos en que la unidad de pensamiento era la norma y la crítica casi no existía.

En abril y mayo de 1940, el gobernador civil de Sevilla, envía a FRANCO notas tomadas de uno de los sermones, donde el cardenal Pedro SEGURA proclama que en la literatura clásica, los caudillos son los “jefes de una banda de forajidos” y que en los escritos de San Ignacio de Loyola, “caudillo” es sinónimo de “diablo”. Esto da lugar a que Franco, como antes la República, ordene su expulsión de España, aunque no llevará a término esta idea.

Las gestiones del gobierno de FRANCO ante el Vaticano a fin de conseguir que el cardenal Pedro SEGURA de Sevilla abandone su cargo, dan lugar a que, en noviembre de 1954, mientras el cardenal se encuentra de visita en Roma, la Santa Sede designe a José María Bueno Monreal como arzobispo coadjutor de la archidiócesis de Sevilla, en tanto que se le rebajan al cardenal muchos de los poderes que ejerce, por lo que de facto, hasta el fallecimiento de SEGURA habrá en Sevilla dos arzobispos.

Fallece en Madrid el 8 de abril de 1957 el cardenal Pedro SEGURA, y en cumplimiento de su última voluntad su cadáver es trasladado a Sevilla donde, por orden del general Franco, se le rinden honores militares. Es enterrado junto al resto de su familia en la cripta del monumento al Sagrado Corazón de Jesús situado en la localidad sevillana de San Juan de Aznalfarache. Este monumento, encargo en vida del cardenal al arquitecto sevillano Aurelio Gómez Millán y terminado en 1948 sobre una colina que domina la ciudad de Sevilla, es un complejo funerario-religioso funcional dependiente de la diócesis de Sevilla y que está presidido en la cúspide de su principal edificación por una estatua del Sagrado Corazón. Todo este conjunto es considerado por algunos como el extravagante capricho funerario del cardenal y su familia, único en su género en los tiempos modernos.