A las ambiciones del emperador FEDERICO II Hohenstaufen, los municipios italianos han opuesto la reconstitución de la Liga Lombarda. Ésta, en la fecha, sufre una aplastante derrota en Cortenuova y FEDERICO se muestra decidido a instalar la capital en Roma. Su idea imperial avanza, pero finalmente sucumbirá. El Papa GREGORIO IX se alía con la Liga y excomulga de nuevo a FEDERICO II. Sigue un violento conflicto. Por otra parte, el uso de armas espirituales en contiendas políticas siembra la duda en los espíritus por lo que se refiere a la doctrina teocrática.

FEDERICO II, en 1238, instituye a su hijo natural LORENZO como rey de Cerdenya, que es un feudo del Papa GREGORIO IX.

El Papa GREGORIO IX, excomulga de nuevo a FEDERICO.

Los Estados Pontificios vuelven a pasar por un difícil trance durante el imperio de FEDERICO II. Tras la derrota de la liga lombarda en 1239, ésta se disuelve definitivamente. Por otra parte, el Reino de las Dos Sicilias queda incorporado al Imperio. FEDERICO se propone anexionar igualmente el patrimonio de San Pedro para acaparar el dominio de toda Italia. Marcha sobre Roma, de donde se ve obligado a huir el papa GREGORIO IX, se pasea desafiante y sin oposición por toda Italia, nombra gobernador del territorio peninsular a su hijo Enzio y él mismo se erige en señor de los Estados Pontificios.

El Gran Maestre de la orden Teutónica, Hermann von Salza, hombre recto y honrado, logra que GREGORIO IX y FEDERICO II se reconcilien. El Papa levanta la excomunión que pesa sobre el Emperador, pero en cuanto von Salza muere, la increíble arrogancia de FEDERICO II le lleva a reemprender la guerra, pues lo que él pretende es, nada menos, conquistar Italia entera y hacer de Roma la capital del Imperio. En marzo de 1239, GREGORIO IX vuelve a excomulgarle; podría escribir un libro entero con las razones que tiene para hacerlo.

Es natural que de vez en cuando y a pesar de la vigilancia de Roma aparezca alguna oveja negra entre el personal de la Inquisición, para crear perturbaciones e injusticias. Por ejemplo Roberto le Bougre, quien engreído por sus éxitos y para su satisfacción personal juzga en una semana a un grupo de maniqueos en Champagne de más de 180 personas quemándolos a todos, en la fecha, en presencia del Rey de Navarra TEOBALDO I el Trovador y de varios dignatarios. Cuando llegan a Roma las quejas por este hecho, es demasiado tarde para salvar a las víctimas. Pero GREGORIO IX suspende inmediatamente a Roberto le Bougre y ordena su encarcelamiento para toda su vida.

El Papa GREGORIO IX convoca un Concilio para confirmar la excomunión de FEDERICO II. Éste anuncia por su parte su oposición total a la celebración de un concilio que, convocado por el Papa, no tiene otra motivación que la de su deposición y sustitución por lo que ordena a sus tropas que apresen a todos los que viajan a Roma con la intención de participar en el mismo. En efecto, una flota imperial apresa las naves en que viajan un centenar de obispos franceses y españoles que se dirigen a Italia y los mete en una fortaleza. Luego FEDERICO II marcha sobre Roma.

Fallece, súbitamente en la fecha, el papa GREGORIO IX. FEDERICO II está a punto de entrar a Roma cuando se entera de la muerte del papa. FEDERICO II, entonces, queda desconcertado y se pone furioso, pues ya no tiene pretexto alguno para ocupar la ciudad. Porque es un hecho histórico que todo conquistador, todo político, e incluso todo tirano, necesita un pretexto para hacer lo que hace. La muerte de GREGORIO IX ha sido la más decisiva defensa de Roma, pues es lo único que puede evitar el ataque del Emperador. Las profecías de San Malaquías se refieren a este papa como Avis ostiensis (El ave de Ostia), cita que hace referencia al hecho de que fue cardenal de Ostia antes de su elección como pontífice y al que en su escudo de armas aparece un ave.

En 1372, se llega a un acuerdo de paz con Nápoles y la Santa Sede. FEDERICO III de Sicilia se reconoce feudatario y triburario de Nápoles, aunque seguirá gobernando el territorio como rey de Tricarnia, un acuerdo que el papa GREGORIO IX sanciona.