La conquista del interior de Colombia tiene lugar entre 1536 y 1539, motivada por la búsqueda del gran tesoro de El Dorado. Destacan las expediciones a Colombia de Gonzalo Jiménez de Quesada, que remonta el río Magdalena, venciendo a los chibchas y fundando Santa Fe de Bogotá (6/8/1538); la de Benalcázar, quien ha fundado Cali (25/7/1536), y la de Federmann, procedente de Venezuela, que, en (29/4/1539), conecta con ambos. Entre los tres acuerdan la pacífica distribución del territorio, al que Quesada denomina Nueva Granada, el cual se incorpora al virreinato del Perú. La iglesia contribuye con su labor de enseñanza religiosa a consolidar el asentamiento español. La explotación de la colonia, pobre en metales preciosos, tendrá como base la agricultura extensiva destinada a la exportación (café, bananas, algodón, tabaco) sustituyendo a la tradicional (papa, yuca, maíz, madera y plantas medicinales). La mano de obra utilizada será la población india, mediante el sistema de encomienda, y los esclavos negros, establecidos principalmente en la costa septentrional.

Fallece Luis Beltrán. Había llegado a Cartagena de Indias iniciando su actividad misionera durante siete años, evangelizando una serie de pueblos. Será canonizado en 1671 y declarado patrono de la Nueva Granada.

Mediante Real Cédula de FELIPE V, se crea, en la fecha, el Virreinato del Nuevo Reino de Granada, con capital en Santa Fe de Bogotá. Su primer virrey es Jorge Villalonga (1719-1724).

En el Nuevo Reino de Granada, con capital en Bogotá se vuelve al anterior régimen de presidencia.

Mediante Real Cédula expedida en San Ildefonso se restablece el Virreinato del Nuevo Reino de Granada. Comprende, además de la actual Colombia, Panamá, Ecuador y Venezuela. Durante el período virreinal se tendrá que hacer frente a ataques ingleses, holandeses y franceses, ocurriendo también los primeros intentos de sublevación. Los virreyes, por otra parte, introducirán la Cultura de la Ilustración, protegiendo instituciones científicas, introduciendo la imprenta, fundando bibliotecas, reformando la educación y dando una nueva organización al país.

Aunque ya en 1752 y 1764-67 en el Virreinato de Nueva Granada (colonia que comprende los actuales Estados de Colombia, Panamá, Venezuela y Ecuador) habían estallado motines contra el monopolio del aguardiente, fueron las medidas tomadas a fines de la década de 1770, que provocaron que el nuevo levantamiento tomara una magnitud sin precedentes. En los últimos meses de 1780 hubo motines contra los guardas de la renta del tabaco en Simacota, Mogotes y Charalá, pero la cabeza del movimiento fue la ciudad de Socorro, en donde el 16 de marzo de 1781, Manuela Beltrán rompió el edicto referente a las nuevas contribuciones, a los gritos de “viva el Rey y muera el mal gobierno. No queremos pagar la armada de Barlovento”. En sus comienzos los protagonistas visibles eran los pobres, tanto mujeres como hombres. Las revueltas comenzaron luego a ser dirigidas por personas un poco mejor ubicadas (comerciantes, carniceros, pequeños agricultores) y la rebelión tomó forma. La “insurrección de los Comuneros”, es reprimida por el virrey Manuel Antonio Flores.

El virrey de Nueva Granada, Manuel Antonio Flores, dimite en 1783 volviendo a España. En 1787 será designado virrey de Nueva España, donde permanecerá tres años.

El espíritu revolucionario francés penetra en el Virreinato de Nueva Granada al traducir Antonio Nariño, en la fecha, “Los derechos del hombre” . La invasión napoleónica de la metrópoli favorecerá los intentos de independencia, imposibles de frenar pese a las concesiones efectuadas por la Corona (derecho de representación en Cortes, otorgación de títulos de nobleza). Las elites intelectuales y económicas se sienten a disgusto al ver que España sólo se preocupa de explotar el territorio sin preocuparse de su progreso.

Tras la invasión de Napoleón de la Península Ibérica en 1808 y la abdicación de Fernando VII, los Virreinatos y Capitanías generales, en América, crean las Juntas de Gobierno, las cuales asumen el mando mientras el Rey vuelve al poder. Luego destituirán a las autoridades españolas, proclamando la independencia y separación de la Corona Española. En la fecha, se produce un acto insurreccional en Caracas (Venezuela) por el que los criollos rechazan a las autoridades españolas. El capitán general Vicente de Emparán y otros altos funcionarios españoles fueron depuestos del mando en Caracas por una revolución incruenta que encabezaron el cabildo y los notables con el apoyo del pueblo y de muchos militares. Este hecho provocó la secesión de Venezuela y de las colonias españolas. El nombramiento de un capitán general para Venezuela por parte del rey José I fue rechazada por los caraqueños, que establecieron una nueva junta de gobierno.

En la fecha, se celebra una junta revolucionaria en Santa Fe de Bogotá que origina el proceso de independencia en el virreinato de Nueva Granada. En diciembre del mismo año tendrá lugar el primer Congreso independiente, terminado con la división entre centralistas y federalistas.