En 1452, NICOLÁS V emite la bula papal Dum Diversas, que concede el rey de Portugal el derecho de reducir cualquier «sarraceno, pagano y cualquier otro incrédulo» a la esclavitud hereditaria. Dum Diversas legitimiza el comercio de esclavos, que se inicia en esa época con las expediciones de Enrique el Navegante para encontrar una ruta marítima a la India, las cuales se financiarán con los esclavos africanos. Esta aprobación de la esclavitud será reafirmada y ampliada en su bula papal Romanus Pontifex de 1455.

NICOLÁS V intenta convocar a los reyes cristianos a una cruzada para evitar la inminente caída de Constantinopla en manos de los turcos, pero su llamada es ignorada y la ciudad caerá en el mes de julio de 1453, acentuando con ello, el aislamiento de los cristianos griegos.

Fallece enfermo de gota el papa NICOLÁS V. El Papa NICOLÁS V ha sido un generoso mecenas, patrocinador de las artes y las letras, que ha mandado traducir al latín las obras de los autores griegos procedentes de Constantinopla. Ha fundado la Biblioteca Vaticana, restaurado las iglesias de Roma y reconstruido sus murallas. De hecho, ha sido el primer papa que ha pensado en sustituir la antigua basílica por un nuevo edificio. En su lecho de muerte dice que todo eso lo ha hecho para fortalecer la fe del pueblo, que necesita ver poder y belleza para creer. Las profecías de San Malaquías se refieren a este papa como De modicitate lunae (De la modestia de la luna), cita que hace referencia a sus orígenes modestos y a que su pontificado estuvo marcado por la amenaza turca a Europa (bajo la bandera de la Media Luna).