En 1499 se crea en Portugal la Casa da Índia e da Guiné para controlar el comercio colonial, con un sistema de control y de flotas similar al que Castilla tiene establecido para la Casa de Contratación.

La siguiente de las expediciones a la India después de la de Vasco de Gama de 1497-1498, es una de las más famosas. Al mando de Pedro Alvares Cabral se forma una impresionante flota con 13 buques y 1.200 hombres que parte, en la fecha, de Lisboa. Descubrirá Brasil.

Siguiendo los consejos de Vasco de Gama, Cabral navega por el Atlántico tan al sur, siguiendo los vientos alisios, que llega hasta Brasil. A la bahía de Guanabara la bautizan como Río de Janeiro. Tras este descubrimiento fortuito (que servirá a Portugal para reclamar la posesión de aquel territorio), la flota, ya muy mermada, pone rumbo este y alcanza Calicut (India), donde, esta vez sí, se consigue afianzar una delegación comercial aunque a costa de una masacre entre las comunidades musulmanas de la zona que son las que controlan la actividad comercial. Cabral regresa a Portugal donde llegará el 21 de julio de 1501.

Al llegar a Calicut (India), Vasco de Gama no se molesta con regalos para el gobernante musulmán ni presenta súplica alguna. Por el contrario, exige su rendición y que los musulmanes, a quienes culpa de la muerte de los portugueses que Cabral había dejado, sean expulsados a puntapiés de la ciudad. El gobernante musulmán trata de ganar tiempo y de negociar la paz. La respuesta del comandante de los portugueses a las proposiciones de paz es un bote repleto de restos humanos: manos, pies y cabezas de pescadores y mercaderes indios. Los europeos escogen al azar a sus víctimas de los pequeños botes que pasan por el puerto, ponen nudos corredizos alrededor del cuello de los hombres y los cuelgan, sólo como espectáculo, antes de descuartizarlos. Gama envía al gobernante musulmán la espeluznante carga con un mensaje en árabe, en el que sugiere que se prepare una cena con tales bocados. La horripilante táctica funcionará.

La situación en la factoria comercial portuguesa de Calicut (India) es grave. El rey MANUEL de Portugal decide enviar una flota para restablecer el orden. Así, el 12 de febrero de 1502, Vasco de Gama navega otra vez con una flota de veinte buques de guerra, para imponer el orden por la fuerza en la recien creada factoria portuguesa en la India. Durante el viaje, los barcos de Gama interceptan un velero árabe, conocido como “dhow”, que lleva de vuelta a casa musulmanes que vienen de una peregrinación a la Meca. Demostrando una nueva y militante actitud hacia los orientales, el comandante se enfrenta a los árabes y les exige la entrega de todos los tesoros que llevan a bordo. Como éstos no se mueven lo suficientemente rápido, ordena a sus hombres tomar el “dhow” al abordaje. Los portugueses se apoderan de todo el dinero y los bienes de los árabes, y luego emplean pólvora para incendiar el “dhow” con toda la gente a bordo. Uno de los hombres de la tripulación de Gama cuenta: “380 hombres y muchas mujeres y niños”. Se apodera de Quiloa (Kilwa) y Sofala, en Mozambique y logra eliminar a los rivales árabes del Índico, instaurando la hegemonía marítima portuguesa en la zona.

En septiembre de 1503, Vasco de Gama regresa de su segundo viaje a la India. Viene cargado de una buena cantidad de pimienta a título personal, un cargamento con el que reunirá una envidiable fortuna y acrecentará su fama y condición de hombre fuerte en la corte. Más de veinte años permaneció Gama en Portugal antes de volver a embarcarse hacia la India. En estos años se casará con Catarina de Ataide con la que tendrá seis hijos y una hija. Prosperará económicamente y en su condición nobiliaria. En 1519, Vasco da Gama recibirá el título de conde de Vidigueira.

Habiendo alcanzado el Extremo Oriente, Portugal se convierte en la gran nación mercantil del mundo, desplazando a Venecia. Pese a su pequeña extensión y a su escasa población, es la primera potencia auténticamente mundial; la primera nación en cualquier lugar y en cualquier tiempo que posee un verdadero imperio ultramarino. Esto es posible por dos razones. En primer lugar, Portugal cuenta con los mejores barcos del mundo, lo que significa que puede mantener comunicaciones entre puntos de la costa muy alejados entre ellos, transportando suministros y refuerzos a voluntad. Segundo, Portugal dispone de pólvora y de cañones de hierro tanto a bordo de sus barcos como en sus bases costeras, ante los cuales se hallan indefensos sus enemigos. El primer virrey portugués de los territorios ultramarinos es Francisco de Almeida que abandona la metrópoli con 21 barcos en marzo de 1505.

Francisco de Almeida, establecen factorías a lo largo de la costa oriental africana y en diversos lugares de la costa india. Los árabes tratarán de detenerle, naturalmente, pues ellos mantienen una larga trayectoria comercial en el océano Índico, y han alcanzado hace mucho tiempo el archipiélago indonesio. En la fecha, en Diu, en la costa occidental de la India, cerca de Bombay, Almeida hunde la flota árabe, y de este modo se hace con el control del Índico para Portugal.

Los portugueses continuan su expansión hacia el Asia oriental: Goa en la India en 1510, Malaca en 1511, en 1512 las Molucas y Macao en China en 1557. Desde los puertos de Goa y de Macao, los portugueses iban a las Molucas y, posteriormente, a Japón y comerciaban con la India y Persia. La posesión de Ormuz desde 1515 aseguró el control de la navegación y el comercio en el Golfo Pérsico. En Europa, este vasto imperio marítimo provoca muy pronto la codicia de diversos estados.

En 1524, VASCO de GAMA es investido como virrey de la India, volviendo a prestar sus servicios como navegante esta vez bajo mandato del Rey JUAN III. Realiza, pues, un tercer viaje a dichas comarcas con el objeto de frenar la corrupción de las autoridades lusitanas. No obstante, el destino lo enfrenta a la muerte, la malaria acaba con su vida en la población de Cochín, el 24 de diciembre de 1524, apenas ocho semanas después de su desembarco en la India. Quince años más tarde sus restos serán trasladados a Vidigueira, donde se encuentran hasta el día de hoy.