PERSEO (178-165 aC) sucede a su padre Filipo V. Se preparará cuidadosamente para una guerra de desquite contra los romanos. PERSEO, no continuará la política de su padre, quien veía a los griegos como poco más que esclavos. Al contrario, buscará la alianza y la amistad de muchas ciudades estado griegas y reinos helenísticos, logrando como resultado que Prusias II de Bitinia, Seleuco IV de Siria (su suegro), Rodas, Bastarnia, Iliria, Etolia y otros más sean sus amigos. En los 20 años posteriores a la Segunda Guerra Macedónica, el odio hacia Roma en Grecia se ha incrementado notablemente, pues el pesado yugo que los romanos ha impuesto indirectamente a través de la oligarquía reinante ha resultado en el empobrecimiento generalizado de la población. Aprovechando esto, PERSEO inicia una política demagógica, invitando a quienes sean perseguidos por política o por deudas a refugiarse en Macedonia, donde les serán reconocidos sus derechos y bienes. Pero el resultado de ello será contraproducente, pues las clases poseedoras, volverán sus ojos a Roma con el fin de conseguir ayuda para deshacerse de PERSEO.

En 172 el rey EUMENES II de Pérgamo alerta a los romanos de las intenciones del rey PERSEO de Macedonia. PERSEO cuenta como aliados a los griegos y a los bitinios, pero éstos no tardarán en llegar a la conclusión de que no es buena idea enfrentarse a Roma. Pese a ello, PERSEO se dispone a combatir en solitario y reúne el mayor ejército que ha formado Macedonia desde los tiempos de Alejandro Magno. Con él resistirá varios años a los ejércitos que envía Roma.

PERSEO de Macedonia, trata de recuperar la hegemonía de Macedonia sobre Grecia; no renueva su alianza con Roma. Declarada la guerra por el senado, se inicia la tercera guerra macedónica (171 aC -168 aC) entre Roma y Macedonia y por un momento PERSEO, hijo de Filipo V, triunfa. En efecto, los macedonios logran derrotar en Tesalia a la caballería e infantería ligera romanas. Esto provoca que los antiguos amigos y aliados se unan a él, pero PERSEO, temeroso de la reacción romana, evacúa sus fuerzas de Grecia y se retira a Macedonia, renunciando a una guerra ofensiva.

Durante los dos años transcurridos desde el inicio de las hostilidades entre Roma y Macedonia, la guerra ha sido pasivamente conducida por Roma y por Macedonia; sin embargo, esta última despliega una gran actividad diplomática que brinda algunos resultados por el resurgimiento de la flota macedonia en el mar Egeo y por la aparente incapacidad de Roma de dar fin a la guerra. Esto genera entre los rodios el deseo de actuar como intermediarios para finalizar la guerra, dado que su comercio está fuertemente contraído a causa de ésta. Sin embargo, notando el senado romano la actitud de los griegos hacia Roma, y viendo el peligro que esto representa, decide poner fin a la guerra victoriosamente al precio que sea. En la fecha, se nombra cónsul a un noble sin fortuna, Lucio Emilio Paulo, hijo del cónsul del mismo nombre muerto en Cannas durante la Segunda Guerra Púnica, padre biológico de Publio Cornelio Escipión Emiliano. Emilio Paulo contaba con muchos años de experiencia militar y era famoso por su intachable honestidad. Llegado al teatro de operaciones, rápidamente restaura la disciplina que se ha relajado y se dirige hacia Macedonia.

Lucio Emilio Paulo, penetra en Macedonia hasta la ciudad de Pidna, donde se encuentra PERSEO y su ejército. Allí se desarrolla la famosa batalla de Pidna, cuyo resultado es la destrucción para siempre de la monarquía macedonia. En efecto, en la costa egea de Macedonia, y dentro de la Tercera guerra macedónica, se enfrentan por última vez la legión romana y la falange macedonia. Vencen los romanos. Veinte mil macedonios cayeron en la liza y once mil fueron capturados. PERSEO huye con su oro (unos 6.000 talentos) a Samotracia, en cuyo santuario confía encontrar un refugio seguro. Pero los romanos, que no respetan santuarios de ninguna clase, lo obligan a rendirse con sus tesoros y sus dos hijos, siendo confinado en Italia, donde morirá algunos años después. Su hijo mayor, Filipo (y técnicamente heredero del trono de Macedonia) morirá dos años después que el padre, mientras que el más joven se convertirá en un simple escribano.

Como resultado de la guerra, Macedonia es dividida en cuatro repúblicas nominalmente independientes, cuyos habitantes no pueden tener relaciones diplomáticas, comerciales ni matrimoniales entre ellos. Macedonia tiene prohibido comerciar con madera, materiales de construcción, metales preciosos y sal con quien sea. Las fortalezas son desmanteladas y la población desarmada. La monarquía macedonia es destruida para siempre.