Pedro de Valdivia funda en el fértil valle denominado por él mismo Valparaíso, la ciudad de Santiago del Nuevo Extremo, la futura capital de Chile, situada «en el extremo del mundo».

Hernando de Soto es el primer hombre en llegar al río Mississippi, al que llama río de Espíritu Santo. Fallecerá por fiebres junto a su orilla un año más tarde.

Nacido en Jerez de la Frontera (Cádiz), Álvar Núñez Cabeza de Vaca, el viajero de Norteamérica, cambia de escenario y descubre las cataratas del Iguazú, para después bajar hasta Asunción.

Los conquistadores Gonzalo Pizarro y Francisco de Orellana llegan al río Amazonas, que en realidad había sido ya descubierto por Vicente Yáñez Pinzón cuarenta y dos años antes.

Exploradores españoles descubren las minas de Potosí en Perú

Junta de Valladolid: Discusión llevada en Valladolid en los años 1550-51 con Juán Ginés de Sepúlveda y Bartolomé de las Casas como defensores de las dos posiciones antagónicas, los enemigos de los indios y sus defensores respectivamente. La disputa de Valladolid estableció dos maneras opuestas de pensamiento en España. La discusión en torno a que si los indígenas de América eran seres humanos con alma o salvajes capaces de ser domesticados. Juan Ginés de Sepúlveda defendió las ideas de la guerra justa contra los indios a causa de sus pecados e idolatría. Por aquella época la Teología era considerada superior a las otras ciencias. Bartolome de las Casas tenía que demostrar primero que los indígenas eran iguales a los españoles. Finalmente surgió de esta disputa el Derecho de Gentes, que fue el principio del fin de una concepción de dominio de diferencias entre unos hombres y otros, el fín de una idea que se arrastraba desde posturas que arrancan con Aristóteles y empiezan a desaparecer aquí. La discusión de Valladolid es uno de los gérmenes de la lucha por los derechos humanos. En la disputa no hubo resolución final. Los dos exponentes se consideraron vencedores. Fruto de estas Juntas de Valladolid son las Leyes Nuevas.

Francisco de Aguirre, procedente de Chile, funda Santiago del Estero, el primer asentamiento permanente de lo que hoy es territorio argentino.

Pedro de Valdivia, derrotado por las hordas araucanas, es ejecutado por su sublevado jefe Lautaro cerca de Tucapel (Chile), entre bárbaros tormentos. Ni un solo español del grupo sobrevivió.

Combate sostenido en Marigüeñu (Chile) entre las tropas españolas, dirigidas por Francisco de Villagrán, y los araucanos, encabezados por los caciques mapuches Lautaro y Antigüeñu. El español fue sorprendido y derrotado, y a duras penas pudo tomar el camino de regreso. Tras esto, Lautaro atacó Concepción, ciudad que destruyó completamente.

Progresivamente se crean nuevas ciudades: Mendoza (1561), San Juan (1562), Córdoba y Santa Fe (1573).