En Gante (Países Bajos) se celebra, en la fecha, una brillante fiesta a la que asisten los infantes FELIPE el Hermoso y su esposa JUANA. La dama se siente aquejada de los dolores del parto; se retira al retrete y allí da a luz un niño -su segundo hijo (primer varón)-. Este niño es llamado CARLOS en memoria de su bisabuelo Carlos el Temerario. Es el futuro rey de España -CARLOS I- y emperador del SIRG -CARLOS (V)-, nieto por línea paterna del emperador MAXIMILIANO de Habsburgo y de María de Borgoña (única heredera de Carlos el Temerario), y por línea materna, de los Reyes Católicos. CARLOS es feo, muy feo, fealdad que se acentuará con los años. Los Habsburgo le proporcionan el labio inferior prominente, característica de la familia, y, por parte borgoñona, el mentón salido que le impedirá siempre cerrar la boca, afeada, además, por una detestable dentadura.

En la fecha, la infanta de Castilla JUANA es proclamada junto a su marido FELIPE el Hermoso de Borgoña, por las Cortes castellanas de Toledo, príncipes de Asturias. El paso siguiente, hacer lo mismo en Aragón, se verá dificultado por la altanería de Felipe. Así, pues, se está preparando para su heredero CARLOS la más vasta herencia jamás vinculada a una corona: España con los inmensos territorios de Ultramar, por parte de su madre JUANA la Loca (Castilla y Aragón); el imperio alemán por parte de su abuelo MAXIMILIANO de Habsburgo; los Países Bajos por parte de su abuela (MARÍA de Borgoña). FELIPE el Hermoso regresa a Flandes, pero JUANA, encinta, no podrá acompañarle y hasta 1504 no se reunirá con su marido. Otra vez se encenderán los celos, menudearán los conflictos con FELIPE y con la gente de palacio. La situación angustia a los Reyes Católicos. FELIPE el Hermoso envía a España una información detallada, firmada por un médico, Martín de Múgica, en la que se hace mención por primera vez de la salud mental de JUANA, aparte de las manifestaciones de celos.

El Tratado de Blois ratifica el acuerdo de matrimonio de Carlos V, tomado por su padre Felipe el Hermoso a espaldas del rey aragonés Fernando II, lo que disgustará a éste y le enfrentará con su yerno.

Tres días antes de su muerte, en la fecha, ISABEL de Castilla añade un codicilo al testamento que ha dictado unas semanas antes, el 12 de octubre, de manera que, definitivamente, el testamento nombra heredera a su hija JUANA, y en caso de muerte de ésta o de alguna otra razón que imposibilite su correcta gobernación, al hijo de JUANA, nieto de ISABEL, el infante don CARLOS. En este último caso, designa como regente a su esposo don FERNANDO de Aragón, en tanto no cumpla los veinte años su nieto CARLOS. Queda claro, por los términos del testamento, la desconfianza de ISABEL a lo que pudiese suponer el gobierno de Castilla por un príncipe extranjero.

A partir de este momento España entra en un período de crisis, de luchas y de alianzas entre las distintas facciones de la nobleza y la monarquia. La nobleza que ha salido fortalecida económicamente del reinado de los REYES CATÓLICOS, aspira a recuperar su influencia en el poder político con un rey menos firme que FERNANDO. La banca castellana ha crecido y sus intereses se dirigen al fortalecimiento de las relaciones comerciales con los Países Bajos y para ellos CARLOS -nieto de los REYES CATÓLICOS- es una garantía que asegura sus posibilidades de expansión comercial.

En la fecha, tras varios meses de enfermedad y muy afectada por la sucesión de desgracias familiares, muere en Medina del Campo la reina ISABEL a la edad de 53 años. El hecho de la muerte, de ISABEL la Católica tiene consecuencias trascendentales desde el punto de vista político, pues pone fin a la “unión” de Castilla y Aragón. En efecto, su marido FERNANDO de Aragón no tiene ya ningún derecho a ejercer el poder en Castilla y la corona recae en la heredera legítima, JUANA. FERNANDO se apoya en el codicilo añadido por ISABEL en su testamento tres días antes, y considera que “el mal de la cabeza” que padece su hija le impide gobernar, como ha previsto la reina Isabel y como señala la información de Martín de Múgica. En carta a FELIPE el Hermoso, FERNANDO el Católico concluye que la única solución es encerrar a JUANA en una fortaleza.

Asume momentáneamente la regencia en la Corona de Castilla y Aragón, el religioso franciscano que ha sido confesor de la reina, Francisco Jiménez de CISNEROS. El orden logrado años atrás por los Reyes Católicos prácticamente ha desaparecido. En su lugar impera la anarquía. Mientras renacen las luchas de bandos en diversas ciudades, algunos ricos hombres campan a sus anchas.

Fallece FELIPE el HERMOSO. Su hermana, MARGARITA de Austria, que obviamente es tía de CARLOS, es, en principio, encargada por MAXIMILIANO I de la educación del niño, al tiempo que es encargada, asimismo por MAXIMILIANO I, del gobierno de los Países Bajos (1506-1530) y del Franco Condado. Llevará a cabo una política de acercamiento a Inglaterra, preconizada por los burgueses flamencos, cuya industria textil precisa las lanas inglesas. MARGARITA dirigirá con prudencia y sabiduría en los Países Bajos, actuando como intermediaria de su padre, también negociará un tratado con Inglaterra, en el que se favorecerá el comercio de ropas flamencas. También participará en la Liga de Cambrai (1508). Después de 1515, CARLOS V se rebelará brevemente contra su influencia, aunque prontamente la reconocerá como un consejero sabio y razonable, volviendo a restituir su puesto en 1519, intermitentemente, hasta su muerte. Ella negociará junto a Luisa de Saboya la llamada Paz de las Damas, en 1529.

Ante la deteriorada situación social en Castilla y teniendo en cuenta que CARLOS apenas tiene seis años y el contenido del testamento de la difunta reina Isabel, el cardenal CISNEROS decide llamar a FERNANDO el Católico, quien ejercerá la regencia de Castilla en nombre de su hija (1507-1516).

En 1508, el rey de Inglaterra, ENRIQUE VII, pretende casarse con JUANA la Loca. Pero FERNANDO el católico pone muchas trabas al proyecto, insistiendo en la mala salud de su hija. Lo que FERNANDO el Católico trata de evitar es un nuevo casamiento de su hija porque a él le interesa quedarse solo al frente de la gobernación de Castilla; no quiere que se repita la situación creada en vida de Felipe el Hermoso. Para ello ha de afianzar la tesis de la locura de JUANA. El cardenal CISNEROS comparte esta opinión.