Cuando el confesor de ISABEL la Católica es nombrado arzobispo de Granada, la reina pide consejo al arzobispo de Toledo, cardenal Mendoza quien le sugiere para el cargo a Francisco JIMÉNEZ de CISNEROS. En un principio éste rechaza el honor que se le hace, pero como las órdenes reales son tajantes tiene que someterse. Como es de grandes conocimientos y auténticamerite virtuoso que nada quiere para sí, la reina poco a poco le pedirá consejos no sólo sobre su vida espiritual sino también sobre negocios terrenos.

Quiso la reina ISABEL premiar a Cisneros con el arzobispado de Toledo, pero conociendo la gran humildad de Cisneros no le dijo nada de sus propósitos y con gran secreto solicitó a Roma el nombramiento. Cuando se enteró Cisneros del caso huyó de la corte y se tuvo que enviar a hombres a caballo para que le alcanzasen y le entregasen las letras pontificias con su nombramiento. Tenía entonces sesenta años de edad, usaba el hábito franciscano, calzaba sandalias, dormía sobre una tabla, llevaba cilicio, iba siempre a pie, se levantaba con el sol y se alimentaba muy frugalmente, hasta el punto que se dice que sólo comía carne cuatro veces al año. Tuvo que intervenir el Papa para obligarle a que cambiara su vida por lo menos en lo exterior y Cisneros, obedeciéndole, contrató criados y viajó en litera, pero ni en Toledo ni en la corte la usó nunca, trasladándose siempre a pie. En Toledo fue muy bien acogido por el pueblo puesto que distribuía entre los pobres las cuantiosas rentas del arzobispado, pero el clero catedralicio protestó más de una vez y le quiso meter en cintura.

A pesar de la conquista de Granada hace ya tres años, los mudéjares de aquel territorio todavía pueden practicar su religion islámica. El fracaso de los métodos propuestos por fray Hernando de Talavera para convertir pacíficamente a los mudéjares del reino de Granada, motiva su sustitución al frente de aquella diócesis andaluza por el Cardenal Francisco Jiménez Cisneros. El Cardenal Cisneros que tiene un temperamento más militante que Hernando, provoca, con su actuación, una revuelta en el barrio de Albaicín, rápidamente reprimida por el conde de Tendilla que consigue más de tres mil bautizos en una semana.

El Cardenal Cisneros, que creará la Universidad de Alcalá de Henares y que hará imprimir la Biblia Políglota, tesoro maravilloso de la cultura española, hace quemar en la plaza de Bibarrambla (Granada) todos los manuscritos árabes excepto los de medicina por creer que en ellos se pueden contener doctrinas contrarias a la fe católica.

La Universidad de Alcalá de Henares es fundada en el año 1499 a partir del antiguo Studium General de Alcalá de Henares, del que Cisneros fue alumno. Esta será la primera universidad renancentista, moderada, humanista y universal. Cisneros fue consciente de la transcendencia de su fundación y no regateó en esfuerzos para dotar a su Colegio-Universidad del marco urbanístico adecuado, de una financiación generosa y de los mejores maestros de la época, por lo que la villa de Alcalá de Henares se ve inmensamente beneficiada por este cardenal. La primera piedra del edificio que lo albergará la pone CISNEROS el 14 de marzo de 1501, en 26 de junio de 1508 el Cardal CISNEROS inuagurará la Universidad y en 1510 dotará a su fundación de unas Constituciones.

Asume momentáneamente la regencia en la Corona de Castilla y Aragón, el religioso franciscano que ha sido confesor de la reina, Francisco Jiménez de CISNEROS. El orden logrado años atrás por los Reyes Católicos prácticamente ha desaparecido. En su lugar impera la anarquía. Mientras renacen las luchas de bandos en diversas ciudades, algunos ricos hombres campan a sus anchas.

FERNANDO el Católico comienza su segunda regencia con gran energía. Los castigos impuestos a determinados nobles: marqués de Priego, duque de Medinasidonia, etc, revelan su inequívoca voluntad de colocar a la alta nobleza bajo la autoridad real. No obstante el monarca aragonés centra rápidamente su interés en las cuestiones internacionales (expansión por el norte de África; problemas de Italia, etc) dejando los asuntos internos de Castilla en manos del cardenal CISNEROS que ha ocupado el cargo de regente en tanto se esperaba el regreso de Fernando. Por otra parte, el cardenal CISNEROS es nombrado Inquisidor de Castilla (1507-1517).

Ante la deteriorada situación social en Castilla y teniendo en cuenta que CARLOS apenas tiene seis años y el contenido del testamento de la difunta reina Isabel, el cardenal CISNEROS decide llamar a FERNANDO el Católico, quien ejercerá la regencia de Castilla en nombre de su hija (1507-1516).

En 1508, el rey de Inglaterra, ENRIQUE VII, pretende casarse con JUANA la Loca. Pero FERNANDO el católico pone muchas trabas al proyecto, insistiendo en la mala salud de su hija. Lo que FERNANDO el Católico trata de evitar es un nuevo casamiento de su hija porque a él le interesa quedarse solo al frente de la gobernación de Castilla; no quiere que se repita la situación creada en vida de Felipe el Hermoso. Para ello ha de afianzar la tesis de la locura de JUANA. El cardenal CISNEROS comparte esta opinión.

Después del periodo árabe en la Península Ibérica, en 1492 los judíos y moros expulsados de España se habían establecido en Argelia ejerciendo desde allí actos de piratería. Deseoso de llevar a cabo el testamento político de Isabel la Católica en el norte de África, el cardenal Cisneros, arzobispo de Toledo y Primado de España, financia la organización de un ejército con las rentas de su cargo para asestar un golpe a los moriscos en su refugio de Orán (Argelia). Gracias a su tesón, el rey católico aprueba la empresa, acepta el embarque del cardenal con el ejército y pone a su frente a Pedro Navarro, veterano en las campañas de Italia a las órdenes de El Gran Capitán. La flota zarpa el 16 de mayo de 1509. Está formaba de 90 naves de diferentes clases para el transporte de la tropa, la artillería y el abundante aprovisionamiento necesario. Al día siguiente -17 de mayo de 1509- la flota llega a Mazalquivir después de anochecido. Orán se halla a un tiro de piedra de Mazalquivir, situada con una llanura al norte y una áspera sierra al sur, que se dirige en pendiente hacia Mazalquivir. Los cristianos desembarcan y expulsan de Orán a los árabes.