La muerte de ISABEL (1498), esposa del rey de Portugal, MANUEL I, y la de su único hijo, MIGUEL de la Paz (1500), anticipa la posibilidad de que MANUEL I, viudo, joven y poderoso, pueda celebrar un nuevo matrimonio que perturbe la alianza hispano-portuguesa, fundamental para la política europea de FERNANDO el Católico. Así que el soberano español decide componerle el enlace con la única soltera que queda en la familia -MARÍA- que tiene dieciocho años y es sumamente agraciada. MANUEL I de Portugal acepta enseguida la oferta ya que también a él le importa mantener el bloque ibérico. El 20 de mayo es firmado el acuerdo y el 24 de agosto se celebra, por poderes, la boda, justo cuando se cumplen dos años de la muerte de la princesa ISABEL.

Para la boda entre MARÍA -hija de los Reyes Católicos- y MANUEL de Portugal, es necesaria la dispensa pontificia, que ALEJANDRO concede, tras el habitual tira y afloja, del que obtiene las inevitables ventajas familiares. En la fecha, entra MARÍA en Portugal, el país donde reinará, con el acostumbrado séquito que preside el cardenal Mendoza. El soberano la espera en Alcaçer de Sal; allí se casan, para llegar a Lisboa en Noviembre. Este matrimonio hecho a contrapelo, resulta después el único dichoso de todos los contraídos por las hijas de los REYES CATÓLICOS. MARÍA y MANUEL tendrán mucha descendencia. MANUEL I, fallecida María, se casará con una nieta de los Reyes Católicos: LEONOR de Austria.