El Real de Manzanares se vincula como señorío de la poderosa familia de Mendoza.

ENRIQUE IV el Impotente, de Castilla, después de un día de cacería en los bosques de El Pardo, encontrándose enfermo se va a descansar al Alcázar de Madrid. Allí fallece en la noche del día de la fecha.  Habida cuenta de los documentos firmados, daba el trono a su hermana ISABEL, contra los legítimos derechos de su hija Juana la BELTRANEJA y la cuestión sucesoria divide a la ciudad entre partidarios de una y de otra. La nobleza también se divide. ISABEL cuenta con el apoyo de algunas de las principales familias nobiliarias, como los Mendoza, los Velasco o los Enríquez. Pero otro sector de la nobleza, con el marqués de Villena y el arzobispo de Toledo, Alfonso Carrillo, a la cabeza, defiende los derechos al trono de JUANA que asimismo está apoyada por su tío el rey de Portugal, ALFONSO VI. Esta rapidez en la proclamación sitúa a nobles y ciudades ante un hecho consumado; imposible, desde ese momento, negociar, discutir, pactar una adhesión; hay que pronunciarse a favor o en contra, sin garantías de ningún tipo. La osadía por parte de ISABEL, es indudable. De hecho, ISABEL se apunta algunos éxitos: Ávila, Valladolid, Tordesillas, Toledo, el País Vasco, no ponen ninguna dificultad en reconocerla como reina; pero Burgos, la región de Zamora y la mitad sur del reino quedan a la expectativa o francamente hostiles. El reino queda sumido en una guerra civil que durará cinco años (1474-1479).

El nombre de bolsa se empezó a usar en Brujas, ya que el comercio del dinero en esta ciudad se desarrollaba en la residencia de una familia, los Van de Bursen, en cuyo escudo figuraban tres bolsas. En 1487 se construyó el edificio de la Bolsa de Amberes, la primera con este nombre; en 1561, la de Amsterdam; en 1595, la Lyon y ya funcionaba el Royal Exchange de Londres. (La primera española fue la de Madrid, en 1831).

El cardenal Cisneros funda, en 1499, el Colegio de san Ildefonso (Universidad de Alcalá de Henares).

Se funda, en 1499,  en la que hoy es calle Toledo, en pleno corazón popular de Madrid, el hospital de la Concepción que, por sobrenombre de su fundadora, doña Beatriz Galindo, sería llamado de la Latina. (Este sobrenombre se debía a su dominio del latín y quedó vinculado para siempre a su futura cilla y corte). La fundación fue celebrada en Madrid con festejos populares e incluso el papa Alejandro VI envió su beneplácito. Siguió luego, en 1504, el monasterio de la Concepción Jerónima en la calle que hoy lleva el mismo nombre. y en 1512, el de la Concepción Franciscana, situado en la plaza de la Cebada, junto al Hospital.

CARLOS I y su hermana Leonor, tras sufrir penas y enfermedades, llegan a Tordesillas donde se reúnen con su madre la reina JUANA, y ésta da a su hijo la autorización para que asuma los poderes como rey. Algo más ocurrirá, pues CARLOS, hijo de JUANA, va a mantenerla recluida. JUANA, que permanecerá a lo largo de 46 años en Tordesillas, querrá estar al margen de la vida política en la que no quiere intervenir, pero seguirá defendiendo que sólo ella es la reina y que su hijo CARLOS no es más que príncipe.

La segunda visita de CARLOS I en España, es para su hermano FERNANDO, a quien ve por primera vez, pues ha nacido en Alcalá de Henares y se ha criado en Castilla y en la corte de Madrid. Con el fin de eliminar problemas, CHIEVRES, instructor de CARLOS I, decide enviar a FERNANDO a Bruselas. Sin embargo, las Cortes reunidas en Valladolid se oponen a dicha medida, exigiendo que FERNANDO permanezca en España al menos hasta que CARLOS tenga descendencia. Pero CHIEVRES consigue su objetivo y envía al infante a Bruselas, saltándose la decisión de la asamblea. De esta manera se aparta a quien podría convertirse en cabecilla de los numerosos castellanos descontentos y enemistados con los hombres de CARLOS, a los que se acusa de saquear el reino. Durante los primeros años de su reinado, CARLOS I será un juguete en manos de Chievres, que reparte cargos, honores y prebendas entre sus amigos y leales.

Doña María de Lago, esposa del alcaide del Alcázar Francisco de Vargas, defiende Madrid del movimiento comunero.

Derrota definitiva de la Junta de Comuneros de Padilla a manos de las fuerzas de Carlos I, en Villalar.

La ciudad de Pavía (Lombardía, Italia) está ocupada por 400 españoles y 5.000 lansquenetes alemanes al mando de Leyva. Los franceses la sitian y se atrincheran en una posición que parece inexpugnable. Para levantar el sitio, una nueva unidad de lansquenetes imperiales cruza los Alpes y, en la fecha, ataca el campamento francés. Le sigue una terrible matanza, en la que encuentran la muerte 10.000 hombres. El rey de Francia, FRANCISCO I, se bate muy valerosamente, pero es herido y hecho prisionero y alojado en la Torre de los Lujanes (Madrid) donde permanecerá más de un año.  La famosa frase del rey francés en una carta a su madre, «Todo se ha perdido menos el honor y la vida» se refiere a esta derrota. Tras la batalla de Pavía los italianos temen que los españoles se apoderen de toda la península, pues saben que tienen mano dura. Gattinara incita al emperador a invadir Francia, pero el emperador es un hombre de honor y prefiere tratar con su prisionero quien se aviene a un tratado que luego no respetará alegando su indefensión al firmarlo.