Se establece el primer asentamiento en la costa S. de la isla: Santo Domingo (llamada en principio Nueva Isabela). Bajo la soberanía española, toda la isla llevará el nombre de Santo Domingo. Los indicios de la presencia de oro -la sangre vital del naciente sistema mercantilista- y una población de nativos tratables que pueden usarse como obreros se combinan para atraer a muchos españoles durante los primeros años. La mayoría de ellos serán simples aventureros que, por lo menos inicialmente, están más interesados en adquirir rápidamente riqueza mas que en asentarse en la tierra. Desde los inicios, las relaciones con los indios, a quienes maltratan de manera inmisericorde, se deterioran. Movidos por las incautaciones de alimentos y otras extorsiones y por los abusos hacia sus mujeres, los indios se rebelan, pero serán dominados de inmediato.

Santo Domingo se convierte en el primer puesto de avanzada del Imperio Español. Las expectativas iniciales de reservas de oro abundantes y de fácil acceso demuestran que no tienen fundamento; aún así la isla llega a ser importante como asiento de la administración colonial, un punto inicial para las conquistas de otras tierras y como laboratorio para el desarrollo de políticas de gobierno de las nuevas posesiones. Es en Santo Domingo que los españoles introducen el sistema de repartimiento por el cual los peninsulares (personas nacidas en España y que residen en el Nuevo Mundo) reciben grandes concesiones de tierra y el derecho a usar los indios residentes en ellas en las labores.

El gobierno de La Española se encomienda a Nicolás de Ovando de (1502 a 1509) y, a pesar de su agitación interior, La Española alcanza un esplendor inusitado.

De vuelta de América, ignorando (?) aún que ha descubierto un nuevo continente, Cristobal COLÓN se ha refugiado en la ciudad de Valladolid donde fallece, en la fecha, prácticamente ignorado. En sus últimos momentos le acompañan sus dos hijos Diego y Fernando que son los principales beneficiarios (según el testamento redactado el día anterior) de una herencia que es más teórica que real. Diego es el hijo que COLÓN ha tenido con su esposa portuguesa Felipa Moniz de Perestrello y Fernando es el hijo que ha tenido con su amante Beatriz Enríquez. Tras su muerte, se lleva a cabo en su cuerpo el proceso llamado descarnación, mediante el cual se quita toda la carne de los huesos. Se le entierra inicialmente en Valladolid y posteriormente será trasladado al Monasterio de la Cartuja en Sevilla. Por deseo de su hijo Diego, será trasladado más tarde a Santo Domingo en 1542. Tras la conquista de la isla de Santo Domingo en 1795 por los franceses, se trasladarán sus restos a La Habana, y tras la guerra de la independencia de Cuba en 1898, se volverán a trasladar a la Catedral de Sevilla, donde reposarán en un suntuoso catafalco.

En 1509, el hijo de Colón, Diego, es nombrado gobernador de la colonia de Santo Domingo.

En Santo Domingo, los frailes dominicos se caracterizaron por la defensa de los derechos de los taínos, quienes poblaban la isla al momento de la ocupación española y esran sometidos a una explotación despiadada por parte de los conquistadores, bajo un sistema conocido como “encomiendas” o reparto de tierras y esclavos a los colonizadores. Es de destacar el famoso “sermón de Adviento” pronunciado en la fecha, por Fray Antón de Montesinos, en el cual reivindica la condición de seres humanos de los aborígenes y denuncia el maltrato por parte de los encomenderos.

Leyes de Burgos: fueron promulgadas como resultado de las quejas de los dominicos ante los excesos cometidos por los colonizadores de La Hispaniola (Santo Domingo) en el trato con los indios. Se autorizaban las encomiendas, pero se regulaba el trabajo, la alimentación, la vivienda, etc. del indio.

En Santo Domingo, en 1520, solamente se usará la mano de obra de los esclavos africanos.

El prestigio de Santo Domingo empieza a declinar en la primera parte del siglo XVI con la conquista de México por Hernán CORTÉS en 1521, y el descubrimiento allí, y luego en Perú, de una gran riqueza en oro y plata. Estos eventos coinciden con el agotamiento de los depósitos aluviales de oro y la desaparición de la fuerza laboral indígena en Santo Domingo. Numerosos colonos se mudan a México y a Perú; los nuevos inmigrantes españoles generalmente pasan de largo buscando mayores fortunas que se encuentran en las tierras más al Oeste. La población de Santo Domingo disminuye, la agricultura languidece, y pronto España empieza a preocuparse con sus colonias de tierra firme, más ricas y más extensas.

Ya varios años antes de la desaparición de los taínos, Santo Domingo pierde su posición de principal colonia española en el Nuevo Mundo. Su falta de riquezas minerales la condenan al abandono por la Madre Patria, especialmente luego de la conquista de la Nueva España (México). En 1535, el Virreinato de Nueva España, que incluye México y el istmo de América Central, incorpora a Santo Domingo, cuya importancia seguirá disminuyendo aún más después de la conquista del rico reino de los Incas en Perú en 1543. La agricultura se convertirá en la actividad principal de la economía isleña.