En ausencia de MARCO ANTONIO, OCTAVIO se ha adueñado de los resortes del poder y puede permitirse algunas arbitrariedades. Hace abrir el testamento de ANTONIO: éste lega sus posesiones a CLEOPATRA y a sus hijos. Por otra parte, queda al descubierto que MARCO ANTONIO quiere trasladar la capital de Roma a Alejandría y fundar una nueva dinastía. A OCTAVIO le resulta fácil poner a la opinión pública romana en contra de Marco ANTONIO, presentándolo como el esclavo de un monarca extranjero, que se propone entregar a Egipto la mitad del territorio romano. La guerra entre ellos se hace más y más inevitable.

La unión entre Marco ANTONIO (que se ha separado de su esposa Octavia) y CLEOPATRA, impopular en Roma, hace que el Senado deponga a Marco ANTONIO, y conceda a OCTAVIO, cediendo a sus presiones, un mandato para luchar contra Marco ANTONIO y CLEOPATRA. Ésta se ha entrometido peligrosamente en los asuntos internos de Roma y su presencia incomoda a OCTAVIO, manchando la memoria de su padre adoptivo (Julio César) y recordando el triste pasado de las guerras civiles.

En la fecha, OCTAVIO aniquila en Accio (o Accium) -frente a la costa occidental de Grecia- la flota de Marco ANTONIO y CLEOPATRA. Esta batalla se considera la mayor batalla naval de la historia antigua. MARCO ANTONIO y CLEOPATRA logran escapar, pero la derrota es irreversible: el grueso de su ejército deserta. CLEOPATRA regresa a Alejandría con la amarga certeza de haber cometido el error de su vida: ha apostado por el perdedor; no ha advertido que el romano destinado a continuar la obra de César es OCTAVIO AUGUSTO, no MARCO ANTONIO.

OCTAVIO dirige su ejército hacia Alejandría. MARCO ANTONIO se suicida arrojándose contra su espada al recibir la errónea noticia de la muerte de CLEOPATRA. Parece que la reina tuvo el tiempo suficiente para que él muriera en su brazos. CLEOPATRA viendo que las tropas de OCTAVIO se acercan a Alejandría para hacerla prisionera y mostrarla a los egipcios como un trofeo de guerra, se refugia en su mausoleo con dos de sus criadas. Ésta, en un último intento, trata de llegar a un acuerdo con OCTAVIO, incluso de seducirle, pero éste se muestra intransigente. Fallido, pues, su intento de atraerse a OCTAVIO, dice la leyenda que se hace morder por un áspid -serpiente venenosa- que dentro de un cesto con higos le es entregada, antes que caer prisionera de Roma. No parece que esto sea cierto, lo más probable es el envenenamiento. Pero de una manera o de otra, el hecho es que, en la fecha, CLEOPATRA también se suicida.