Alejandría está enfrentada, por las ideas de NESTORIO, a Constantinopla y Antioquia, las tres sedes orientales más ilustres. Para resolver estas diferencias, CIRILO, obispo de Alejandría (Egipto), en nombre del papa CELESTINO I, reúne el I Concilio Ecuménico de Efeso (Asia Menor) (3º Concilio Ecuménico) que se inicia, en la fecha, a pesar de numerosas ausencias (no han llegado ni los legados de Roma), reuniendo a 153 obispos y estando presente en sus sesiones el emperador TEODOSIO II -poco amigo de extremismos-.

El I Concilio ecuménico de Éfeso (tercer concilio general) -que finaliza en el mes de septiembre- proclama a María, “Madre de Dios”, como lo postula la tradición más genuina. La verdad de que María es Madre de Dios es el primer dogma Mariano. Negar que María es madre de Dios es negar que el Verbo se hizo hombre (negar la Encarnación de Dios Hijo). Por otra parte, son condenados los mesalianos, herejes que han surgido en la segunda mitad del siglo IV en Edesa y regiones vecinas de Mesopotamia. El Concilio condena también al pelagiano Celestio, reconoce la primacía de Roma y reafirma la fórmula de Nicea. Las actas del concilio -sin embargo- no serán sometidas al papa CELESTINO I, pero éste manifestará su satisfacción por el resultado final.

En el I Concilio ecuménico de Éfeso, se componen, bajo la inspiración de CIRILO de Alejandría, los célebres “Doce Anatematismos”. Aprobados como resumen de la doctrina católica opuesta a los errores de NESTORIO, son enviados inmediatamente a éste, con la orden expresa de que los suscriba, conminándole a abjurar, por escrito, de su doctrina en el perentorio plazo de diez dias. NESTORIO se niega. Tras el concilio, los seguidores de NESTORIO huyen a Persia y más tarde se propagan por la India y China. (Actualmente la iglesia Nestoriana sobrevive en India, Turquía, Irán, Irak, Siria y en los Estados Unidos, en donde reside su patriarca en la ciudad de San Francisco.)

En el año 431, por una resolución del Concilio de Éfeso, la Iglesia de Chipre adquiere carácter autocéfalo y, en consecuencia, su independencia jurisdiccional.

El contenido dogmático del concilio de Éfeso (431) parece más bien escaso, puesto que el único documento oficial es la condena de NESTORIO. De hecho, el concilio de Éfeso refuerza la autoridad de Nicea y la insistencia en la unidad de Cristo. El término theotokos (Madre de Dios) ya no será discutido. Por otra parte, JUAN de Antioquía, uno de los adversarios de CIRILO, propone en el 433 una fórmula de unión y reconciliación, el “Edicto de Unión”: “De las dos naturalezas se hizo la unión […] y debido a esta unión confesamos que la santa Virgen es theotokos, porque el Verbo de Dios se hizo carne y se hizo hombre”. CIRILO de Alejandría acepta con entusiasmo, y SIXTO, obispo de Roma, felicita a los dos por su acuerdo aprobando su fórmula.