La situación en la factoria comercial portuguesa de Calicut (India) es grave. El rey MANUEL de Portugal decide enviar una flota para restablecer el orden. Así, el 12 de febrero de 1502, Vasco de Gama navega otra vez con una flota de veinte buques de guerra, para imponer el orden por la fuerza en la recien creada factoria portuguesa en la India. Durante el viaje, los barcos de Gama interceptan un velero árabe, conocido como «dhow», que lleva de vuelta a casa musulmanes que vienen de una peregrinación a la Meca. Demostrando una nueva y militante actitud hacia los orientales, el comandante se enfrenta a los árabes y les exige la entrega de todos los tesoros que llevan a bordo. Como éstos no se mueven lo suficientemente rápido, ordena a sus hombres tomar el «dhow» al abordaje. Los portugueses se apoderan de todo el dinero y los bienes de los árabes, y luego emplean pólvora para incendiar el «dhow» con toda la gente a bordo. Uno de los hombres de la tripulación de Gama cuenta: “380 hombres y muchas mujeres y niños”. Se apodera de Quiloa (Kilwa) y Sofala, en Mozambique y logra eliminar a los rivales árabes del Índico, instaurando la hegemonía marítima portuguesa en la zona.

Al llegar a Calicut (India), Vasco de Gama no se molesta con regalos para el gobernante musulmán ni presenta súplica alguna. Por el contrario, exige su rendición y que los musulmanes, a quienes culpa de la muerte de los portugueses que Cabral había dejado, sean expulsados a puntapiés de la ciudad. El gobernante musulmán trata de ganar tiempo y de negociar la paz. La respuesta del comandante de los portugueses a las proposiciones de paz es un bote repleto de restos humanos: manos, pies y cabezas de pescadores y mercaderes indios. Los europeos escogen al azar a sus víctimas de los pequeños botes que pasan por el puerto, ponen nudos corredizos alrededor del cuello de los hombres y los cuelgan, sólo como espectáculo, antes de descuartizarlos. Gama envía al gobernante musulmán la espeluznante carga con un mensaje en árabe, en el que sugiere que se prepare una cena con tales bocados. La horripilante táctica funcionará.

En la fecha, Antonio de Saldanha entra en la bahía de la Mesa cuando participaba en la flota de 1503 de Afonso de Albuquerque a la India, y su navío es, quizás, el primero en fondear bajo la gran montaña. Es casi con toda seguridad, el primer hombre blanco que sube a ella y quien le da el nombre de Montaña de la Mesa. Montaña de la Mesa (Table Mountain) es una montaña de cima plana en un lugar prominente muy conocido que domina la Ciudad del Cabo en Sudáfrica, y está representada en la bandera de Ciudad del Cabo y otras insignias de gobiernos locales.

En septiembre de 1503, Vasco de Gama regresa de su segundo viaje a la India. Viene cargado de una buena cantidad de pimienta a título personal, un cargamento con el que reunirá una envidiable fortuna y acrecentará su fama y condición de hombre fuerte en la corte. Más de veinte años permaneció Gama en Portugal antes de volver a embarcarse hacia la India. En estos años se casará con Catarina de Ataide con la que tendrá seis hijos y una hija. Prosperará económicamente y en su condición nobiliaria. En 1519, Vasco da Gama recibirá el título de conde de Vidigueira.

Habiendo alcanzado el Extremo Oriente, Portugal se convierte en la gran nación mercantil del mundo, desplazando a Venecia. Pese a su pequeña extensión y a su escasa población, es la primera potencia auténticamente mundial; la primera nación en cualquier lugar y en cualquier tiempo que posee un verdadero imperio ultramarino. Esto es posible por dos razones. En primer lugar, Portugal cuenta con los mejores barcos del mundo, lo que significa que puede mantener comunicaciones entre puntos de la costa muy alejados entre ellos, transportando suministros y refuerzos a voluntad. Segundo, Portugal dispone de pólvora y de cañones de hierro tanto a bordo de sus barcos como en sus bases costeras, ante los cuales se hallan indefensos sus enemigos. El primer virrey portugués de los territorios ultramarinos es Francisco de Almeida que abandona la metrópoli con 21 barcos en marzo de 1505.

La llegada de los portugueses por mar al golfo Arábigo (Golfo Pérsico) en 1507 no afecta inmediatamente al comercio de caravanas pero anuncia una transformación irreversible. En los siglos siguientes, el mundo se comunicará por vía marítima y los enclaves montañosos, los valles inacccesibles, los territorios yermos, quedarán aislados y olvidados.

Francisco de Almeida, establecen factorías a lo largo de la costa oriental africana y en diversos lugares de la costa india. Los árabes tratarán de detenerle, naturalmente, pues ellos mantienen una larga trayectoria comercial en el océano Índico, y han alcanzado hace mucho tiempo el archipiélago indonesio. En la fecha, en Diu, en la costa occidental de la India, cerca de Bombay, Almeida hunde la flota árabe, y de este modo se hace con el control del Índico para Portugal.

Los portugueses continuan su expansión hacia el Asia oriental: Goa en la India en 1510, Malaca en 1511, en 1512 las Molucas y Macao en China en 1557. Desde los puertos de Goa y de Macao, los portugueses iban a las Molucas y, posteriormente, a Japón y comerciaban con la India y Persia. La posesión de Ormuz desde 1515 aseguró el control de la navegación y el comercio en el Golfo Pérsico. En Europa, este vasto imperio marítimo provoca muy pronto la codicia de diversos estados.

Príncipes, mercaderes y navegantes necesitan tener una representación del mundo. Hacia 1519, el maestre de mapas marinos del rey de Portugal, Lopo Homem, hace dibujar un atlas en el que aparecen los continentes conocidos. El atlas dedica una gran atención a Oriente, cuya parte extrema se conoce muy poco. En el mapa aparecen representados indígenas, animales y ciudades; sin embargo, no incluye dragones ni seres fantásticos, lo que es una clara demostración de los crecientes progresos realizados en el conocimiento de esta parte del mundo. Cruces y medias lunas en las velas permiten distinguir los navíos portugueses de los barcos musulmanes. Una serie de banderas con los colores rojo y azul señalan los numerosos establecimientos portugueses.

JUAN III, rey de Portugal (1521-1557). Hijo y sucesor de Manuel I el Afortunado. Fomentará la colonización del Brasil.