El papa JULIO II se encuentra ante la tarea de expulsar a los franceses de Génova y Milán, después de haberlos utilizado en el enfrentamiento con Venecia. Su consigna de «¡fuera los bárbaros!» penetra profundamente en el ánimo de los italianos. Una vez más, el papa JULIO sabe que sin la cooperación de alguna potencia europea ellos solos no serán capaces de enfrentarse con éxito al poderoso Luis XII. Sirviéndose una vez más de la diplomacia organiza la Liga Santa, en la que se integran los Estados Pontificios, Venecia y España y que queda formalmente constituida el 4 de octubre de 1511; un mes después se adhiere a ella el rey ENRIQUE VIII de Inglaterra y algo más tarde el emperador MAXIMILIANO y Suiza.

El conflicto entre Francia y el papa desemboca en guerra abierta. LUIS XII se dirige a Italia con un gran ejército dispuesto a aplastar a las tropas coaligadas. En abril de 1512 se entabla una cruenta batalla en Rávena en la que los ejércitos franceses se muestran superiores inicialmente y hasta podrían haber resultado victoriosos si no hubiese encontrado la muerte en la pelea su jefe Gastón de Foix. A partir de este momento sólo cosechan derrotas: han de abandonar Milán, pierden las ciudades de Bolonia, Parma, Reggio y Piacenza, las tropas suizas los vencen en Novara y fuerzas de la Liga de Cambrai les hacen traspasar los Alpes y aún los acosan hasta Dijon, mientras los ingleses amenazan con cruzar el estrecho y MAXIMILIANO se dispone a penetrar por su frontera.