Guerra entre España y Francia (1542-1546). Una de las denominadas Guerras italianas. FRANCISCO I, aliado con SOLIMÁN I del Imperio otomano lanza una invasión final de la península italiana.

Se funda, en la fecha, el virreinato de Perú con Blasco Núñez de Vela.

CARLOS I nombra regente de los reinos hispánicos a su hijo el futuro FELIPE II. CARLOS (V) siempre está pendiente de la vida, salud, acontecimientos familiares, viajes, amistades, pensamientos, deseos y actividades de su hijo. Pero desde este año permanece sobre todo atento a su obra de gobierno, en la que nunca deja de influir con sus advertencias y consejos. Casi todos los pasos de FELIPE en los primeros treinta años de su vida se dan, pues, bajo la sombra protectora de su padre.

En el marco de la Guerra Italiana, de 1542 a 1546, una flota con fuerzas franco-turcas pone asedio a Niza -ciudad que pertenece a CARLOS III de Saboya, aliado del emperador CARLOS V-  La ciudadela sigue resistiendo. Los defensores son socorridos un mes más tarde por las tropas imperiales, que consiguen levantar el asedio.

Ante la noticia de la llegada de la flota bajo el mando de Andrea Doria, y de los ejércitos de Alfonso de Ávalos que venían desde Milán (ambos al servicio de Carlos I), el 8 de septiembre los atacantes de Niza, se retiran. El socorro de las fuerzas imperiales, sin embargo, no puede impedir que la ciudad sea saqueada por los otomanos, que toman abundantes prisioneros para ser vendidos como esclavos. Las fuerzas otomanas pasarán el invierno en Provenza, desde donde, la primavera siguiente, volverán hacia Constantinopla bordeando y saqueando las costas italianas.

Carlos V concede la corona de su escudo de armas a la ciudad de Madrid, para culminar las armas de esta ciudad, encima del oso -o la osa- y el madroño que ostentan su escudo. Se llamará desde este momento la «coronada villa».

Desde la insurrección de Cuzco en 1544, la familia de los Incas se había confinado en Vilcabamba, al norte de la antigua capital del Imperio. Su orgullo no le permitía mantener relaciones con los españoles y vivía atenta al momento trágico en que pudiera capitanear una insurrección de masas indias. Su mártir y jefe, Túpac Amaru, acusado de crueldad, fue mandado descuartizar por el virrey Toledo.

Llega a Panamá el virrey Blasco Nuñez de Vela, enviado por CARLOS I para cortar los abusos que cometen algunos conquistadores.

Los franceses, bajo el mando de François, conde de Enghien, derrotan a las fuerzas del imperio en la batalla de Cerisoles en 1544, pero fracasan en su intento de penetrar en Lombardía. En otro frente, CARLOS I de España y ENRIQUE VIII de Inglaterra se unen en la invasión del norte de Francia, sitiando Boulogne-sur-Mer y Soissons. La falta de colaboración entre ingleses y españoles y los agresivos ataques otomanos llevan a CARLOS a abandonar estas conquistas, restaurando el statu quo una vez más

Los ingleses ponen sitio a Boulogne mientras las tropas imperiales de CARLOS (V) avanzan por el este, llevando el pánico a París, y sus vanguardias llegan hasta Meaux, a 40 kilómetros de la capital.