En 1534, Carlos I de España ordena el primer estudio sobre una propuesta para un canal a través del Istmo de Panamá que una los dos océanos, el Atlántico y el Pacífico. Más de tres siglos transcurrirán antes de que se comience el primer esfuerzo de construcción. Los franceses trabajarán por 20 años, a partir de 1880, pero las enfermedades y los problemas financieros los vencerán. Esta obra no se hará realidad hasta el año 1914 cuando así lo deciden los EEUU.

Llega a Panamá el virrey Blasco Nuñez de Vela, enviado por CARLOS I para cortar los abusos que cometen algunos conquistadores.

Francis DRAKE, tras sufrir una nueva derrota en Panamá frente a una minúscula fuerza de 120 soldados españoles mandados por los capitanes Enríquez y Agüero, a mediados de enero de 1596, a los 56 años, enfermó de disentería

El afamado corsario Francis DRAKE muere de disentería mientras sitia Portobelo (Panamá), operación con la que trata de rehabilitarse ante la reina Isabel I tras caer en desgracia. Ha hecho ya testamento a favor de su sobrino Francis. A manera de entierro, su cuerpo es lanzado al mar en un ataúd lastrado. La flota inglesa será de nuevo derrotada en la isla de Pinos por una escuadra española enviada para expulsarlos del Caribe, comandada por don Bernardino de Avellaneda y don Juan Gutiérrez de Garibay. El saldo de la expedición será de tres buques capturados por los españoles, 17 buques hundidos o abandonados, 2.500 muertos y 500 prisioneros. El 20 de junio del mismo año, el licenciado Andrés Armenteros envía una carta al duque de Medina-Sidonia en la que informa del regreso de la flota inglesa a Inglaterra, añadiendo (errónea o falsamente) la noticia de que el cuerpo de DRAKE iba en uno de estos barcos, metido en un tonel.

Desastre de Darién (Panamá). Fracasa el intento escocés de crear una colonia en Centroamérica. Fracasada expedición al istmo centroamericano de Darién, que separa el Pacífico del Atlántico, en cuyos terrenos pantanosos los aristócratas y adinerados mercaderes escoceses pretendían crear un gran puerto comercial. La aventura, emprendida en julio de 1698 y en la que han participado tres mil colonos, concluye en un rotundo fracaso por culpa del clima, las enfermedades y una alianza de intereses internacionales que ha hecho lo posible por boicotearla. La Compañía Inglesa de las Indias Orientales ha visto el proyecto como una amenaza, los mercados financieros internacionales de Amsterdam y el rey Guillermo han dejado clara su desaprobación, y hasta los militares españoles han intervenido para frustrarlo.

Panamá se emancipa de España en la villa de Los Santos, aunque unas semanas más tarde será anexionada a la Gran Colombia de Bolívar.

Desde 1830, año del fin de la Gran Colombia, las naciones de: Ecuador, Colombia, Venezuela y Panamá mantendrán su nexo político y económico ya que continuarán como estados federados durante 5 años más.

El apoyo prestado por Estados EEUU. a la oligarquía panameña que ha culminado con la independencia del país, se traduce en la firma del Tratado Hay-Bunau-Varilla que concede a los EEUU. a perpetuidad todos los derechos respecto a la construcción, gestión y protección del canal de Panamá como si fuesen soberanos del territorio a cambio de 10 millones de dolares y anualidades de 250.000 dolares. La zona de control es ampliada a 16 km. Este tratado será ratificado en febrero de 1904.

Es asesinado en un hipódromo el presidente panameño José Antonio Remón, cuando iba a firmar un nuevo acuerdo sobre el canal de Panamá.

En la fecha, se firma otro tratado entre EEUU. y Panamá que aumenta la retribución anual a Panamá y se incluyen una serie de medidas favorables a este país.