En Atenas, donde las tesis belicistas han desplazado a las pacifistas, Alcibíades se erige en el promotor de las primeras. Ante la ocupación de Mantinea por Esparta, Alcibíades tiene la oportunidad de concretar sus ambiciones. Varias localidades de Sicilia -entre ellas Segesta- piden ayuda. Siracusa, proespartana y principal colonia de la isla, busca imponerse a sus vecinas. Esto da a Alcibíades la excusa ideal para poner un pie en la región y ampliar así el imperio de Atenas al Mediterráneo occidental. Magnífico orador, Alcibíades propone a una deslumbrada asamblea popular que invada Sicilia a gran escala.

Una escuadra sin precedentes, 32.000 efectivos en 134 barcos, atraca en la isla de Sicilia en 415 aC. A los sicilianos se les encoge el corazón. Los atenienses no vienen a liberarlos de Siracusa, sino a conquistarlos. Pero una profanación cambia el destino de la campaña. Poco antes de que la flota ática zarpe, las columnas de Hermes de Atenas amanecen destrozadas. Es un presagio nefasto para la expedición. Lo más preocupante es que los indicios apuntan a Alcibíades, el jefe de la armada, como cabecilla del sacrilegio. Se le permite partir igualmente. Sus adversarios políticos quieren ganar tiempo para instigar al pueblo en su contra. Lo llaman de vuelta a Atenas apenas atraca en Sicilia. Pero mientras regresa a su país, Alcibíades se esfuma. Se lo condena a muerte por rebeldía, y entonces el militar, escondido en el sur de Italia, se une al mismísimo enemigo, Esparta.

La invasión de Sicilia se convierte en un asedio de Siracusa que se prolonga con Alcibíades ayudando al enemigo, Atenas no alberga demasiadas esperanzas respecto al éxito en Sicilía. Pese a todo, Atenas persevera en la empresa poniendo al frente de ella a Nicias. Para su desgracia. Porque, asesorados por Alcibíades, los lacedemonios refuerzan Siracusa enviando tropas dirigidas por Gilipos, un hábil general espartano, y cortan la línea de suministros rival atacando el norte del Ática. Aunque consiguen llegar a Siracusa dotaciones atenienses al mando de Demóstenes, éste convence al jefe Nicias de que es mejor levantar el sitio de la ciudad, antes de que le lleguen demasiados refuerzos al enemigo. Cuando se están marchando, se produce un eclipse de luna, considerado de mal agüero por Nicias; de modo que contra toda razón, y para desesperación de Demóstenes, decide que la marcha debe aplazarse «las tres veces nueve días» que prescriben los adivinos.

En Atenas no se recuerda una catástrofe mayor que la ocurrida en Siracusa. La campaña que había comenzado en 415 aC. para dominar el Mediterráneo se ha transformado dos años después en un desastre. Tras este macabro punto de inflexión, los áticos ya no lucharán por aumentar su imperio, sino por la supervivencia. Mientras Los soldados atenienses se rinden y mueren en en el sitio de Siracusa, los espartanos instalan en Decelia, a 24 km de Atenas una imponente base militar que inmovilizará las operaciones áticas.

El espartano Gilipos logra romper el bloqueo de Siracusa. Las unidades de Nicias y Demóstenes que no han dejado el cerco, son masacradas en una retirada angustiosa mientras los líderes, Nicias y Demóstenes, son degollados por los siracusanos. A los supervivientes se los encierra dos meses en canteras para que mueran de hambre y sed y a otros se los vende como esclavos. Sólo un puñado de atenienses regresan al hogar. De los orgullosos 32.000 que llegaron a la isla italiana, pierden 30.000, y de las 134 naves, más de un centenar son hundidas.

Atenas nunca podrá restablecerse por completo de las cuantiosas pérdidas humanas, navales, económicas y diplomáticas que le ha representado la guerra en Sicilia. Pero más grave es la alianza de Esparta -siempre asesorada por Alcibiades- y Persia. El Tratado de Mileto pone a disposición de Esparta el tesoro de Persia, dándole la supremacía financiera.

Epidemias muy similares a la gripe han ido apareciendo a lo largo de la historia de la humanidad. Así, en el año 412 aC. Hipócrates describe una enfermedad respiratoria que persiste por varias semanas y después desaparece. Tucídides describirá asimismo una importante peste en Atenas, entre los años 430-427 aC., que probablemente será debida a infección por virus influenza (el de la gripe).

En Atenas, las imposiciones fiscales necesarias para financiar las continuas guerras hace que la gente acomodada se conviertan en aliados conscientes o inconscientes de los grupos oligárquicos de la polis. Estos grupos, puestos de acuerdo con Alcibíades, que ahora está reñido con Esparta, reciben la promesa del oro persa (Tisafernes) si derriban la democracia. La promesa, aunque falaz, basta para desencadenar un golpe de Estado. La asamblea aterrorizada, confía el poder a un cuerpo de cinco mil ciudadanos que debe ser constituido en un futuro por un consejo de cuatrocientos oligarcas. Este gobierno ofrece la paz a Esparta.

La flota ateniense, estacionada en Samos se niega a aceptar el nuevo régimen y, olvidado su todavía fresco transfuguismo, es llamado Alcibíades que es nombrado estratega del ejército con la esperanza de atraerse la amistad persa. Esto provoca la rápida caída del régimen de los cuatrocientos (que sólo ha durado cuatro meses). Poco después, la flota ateniense vence a la espartana en el Helesponto (Batallas de cabo de Cinosema y de Abido).

Las acciones se han trasladado a Asia Menor. Allí los jonios ven fluctuar su suerte entre los persas, que ansian recuperar sus colonias griegas; los lacedemonios, a quienes no les importa entregar éstas al Imperio aqueménida; y los atenienses, erigidos en los defensores de Jonia para resucitar la maltrecha Liga de Delos y su economía. La flota ateniense, en 410 aC., inflige una contundente derrota a los lacedemonios en Cízico. Esparta propone la paz pero el partido de Cleofón, en Atenas, la rechaza.