En 1501, MARGARITA de Austria se vuelve a casar con Filiberto II, duque de Saboya, del que no tendrá hijos y que morirá tres años más tarde. A pesar de que se piensa en otras posibles uniones para MARGARITA (tales como Enrique VII de Inglaterra, viudo de Isabel de York), MARGARITA no quiere volver a casarse.

Nace ISABEL, tercer hijo de JUANA la Loca y de FELIPE el Hermoso (segunda niña). Es la futura reina de Dinamarca.

Las complicaciones que surgen a la hora de aplicar el Tratado de Granada del año 1500, para repartirse entre LUIS XII y FERNANDO el Católico el reino de Nápoles (disputa por la ocupación de las provincias centrales, Basilicata, Capitanata y Principado) desembocan en una reanudación de las hostilidades militares entre españoles y franceses.

COLÓN, tan pronto recobra la libertad, emprende, en la fecha, su cuarto y último viaje del que regresará el 7 de noviembre de 1504. En la ruta por el continente, pasa por la isla Bonacca, la Costa de los Mosquitos, Veragua, Portobelo, Puerto de Bastimentos y Puerto de los Mosquitos. Es un viaje dramático en el que el almirante creerá sucumbir.

Nace FERNANDO I de Habsburgo, el cuarto hijo de JUANA la Loca y de FELIPE el Hermoso (Segundo varón). Futuro emperador del Sacro Imperio. FERNANDO nace en el Palacio arzobispal de Alcalá de Henares. Es el nieto preferido de FERNANDO el Católico, y es educado a la española por su abuelo. Hasta la muerte de su abuelo, el emperador MAXIMILIANO I, estará relegado políticamente.

Derrota del duque de Némours en la batalla iniciada el día anterior, en Cerignola, por Gonzalo Fernández de Córdoba, el Gran Capitán, que no había aceptado suspender las hostilidades contra Francia pese al acuerdo firmado por Felipe el Hermoso con Luis XII de Francia, que a su vez se oponía a la política de Fernando el Católico, suegro de Felipe. Luis deberá renunciar a sus pretensiones sobre Italia.

Una de las cuestiones del descubrimiento que más polémicas ha suscitado entre los historiadores es el tema de las \”encomiendas\”. Los que conseguian una encomienda tenían la obligación de educar a los naturales en la fe cristiana. En su tiempo hubo también enconadas controversias entre, conquistadores, juristas, teólogos, órdenes religiosas y la propia corona acerca de su licitud, conveniencia y fundamentos. La total extinción de las \”encomiendas\” no se alcanzó hasta finales del siglo XVIII, en tiempo de CARLOS III.

Manda LUIS XII un nuevo ejército a Italia, que es igualmente vencido a orillas del Garellano (28–29 de diciembre de 1503), y los franceses tienen que rendir la plaza fuerte de Gaeta y dejar libre el campo a los españoles. El Gran Capitán. en su segunda campaña italiana, no sólo ha derrotado en toda regla al enemigo, sino que ha consolidado un nuevo orden europeo. Su recompensa es ser nombrado virrey de Nápoles, donde, en la fecha, entra victorioso.

El Tratado de Blois ratifica el acuerdo de matrimonio de Carlos V, tomado por su padre Felipe el Hermoso a espaldas del rey aragonés Fernando II, lo que disgustará a éste y le enfrentará con su yerno.

COLÓN desembarca de nuevo en la Península. Habiendo las tempestades destruido casi por completo su flota, COLÓN llega triste y desesperanzado en un grave estado de deterioro físico y mental. Parece ser que en este viaje, Colón acabó con una revuelta de su tripulación gracias a sus conocimientos astronómicos. Instantes antes de que se produjese un eclipse total de Sol les dijo que Dios estaba enojado y que mostraría su ira. El eclipse aplacó la rebelión.