ALEJANDRO, tras su aplastante victoria en Issos dedica sus esfuerzos inmediatos a privar a la flota persa de sus bases potenciales, principalmente de la costa fenicia. Así, habiendo liberado Chipre de los persas, la flota chipriota le ayuda a conquistar Fenicia.

En las fechas siguientes a la batalla de Issos da comienzo una muy curiosa correspondencia entre los dos rivales, el rey macedonio ALEJANDRO Magno y el emperador persa DARÍO III, en la que este último intenta por todos los medios poner un precio a las ambiciones territoriales de ALEJANDRO y recuperar a su familia en poder de ALEJANDRO desde su victoria en Issos en el mes de noviembre. DARÍO está dispuesto a darle diez mil talentos por el rescate de su madre, su mujer y sus hijas; además afirma que ALEJANDRO puede quedarse con el territorio entre el Éufrates y el mar Egeo, y para terminar le ofrece la mano de su hija. Y es que en el siglo IV aC, sólo hay un poder mundial: Persia. Este imperio ya ha conquistado todas las ciudades griegas a lo largo de la costa oriental del mar Egeo. Cuando Atenas se atreve a implicarse en la revuelta de una de estas antiguas urbes griegas, los emperadores de Persia deciden que no tienen más remedio que conquistar toda Grecia. Pero ALEJANDRO Magno que cree su deber divino proteger a toda Grecia no está dispuesto a aceptar condiciones.

ALEJANDRO rechaza las propuestas de paz de DARÍO III, ofrecidas por éste en noviembre del 333 aC., por lo que el rey persa se prepara para la batalla final en la que se decidirá el destino de su imperio, reuniendo un gran ejército en Gaugamela, cerca de Arbela, al este del Tigris.

El ejército macedonio, con ALEJANDRO a la cabeza, se dirige desde Egipto a Mesopotamia alcanzando el río Tigris en septiembre de 331aC. Antes de que ALEJANDRO Magno se enfrente al emperador persa DARÍO, su ejército simula el combate dividiéndose en dos bandos, cada uno con su propio caudillo. Como el simulacro parece desembocar en una batalla real, ALEJANDRO pone paz y ordena luchar a los dos falsos caudillos cara a cara, resultanto vencedor el que se hace llamar como él. El Rey intuye esta victoria como una premonición de la suya propia.

DARÍO III reúne a todo su ejército -tropas propias, contingentes indios, mercenarios griegos, carros escitas y elefantes- en Gaugamela, frente a la ciudad de Arbelas (hoy Mosul, Irak). La noche antes de la batalla, ALEJANDRO duerme profundamente y a la mañana siguiente, el día de la fecha, sus generales le preguntan cómo ha podido dormir tan plácidamente teniendo las tropas de DARÍO tan cercanas. “Porque el rey DARÍO me ha tranquilizado mucho -contesta- reuniendo todas sus tropas en un solo lugar, ya que así las podré derrotar en una sola batalla”. Y así sucede. La batalla de Arbelas -o Gaugamela- abre a ALEJANDRO las puertas de Persia y con ellas las de toda el Asia. Pero DARÍO huye de nuevo ante el empuje de los macedonios y ALEJANDRO, a pesar de haberse lanzado en su persecución, no consigue detenerlo. Parece ser que el emperador persa lleva muy malo saber que su vida corre peligro. DARÍO III pierde dos batallas: Isos y Arbelas y el imperio más grande del mundo por ser un cobarde.

El asalto al campamento de DARÍO supone para ALEJANDRO un nada despreciable botín. Ahora nada puede detener el avance macedonio hacia Babilonia, que será alcanzada sin dificultad, mientras DARÍO obtiene refugio temporal en Arbela y después en Ecbatana, la capital de Media. Así, pues, en la fecha, Alejandro ocupa las ciudades de Babilonia y Susa, antes de emprender la persecución de Darío para impedirle reunir un nuevo ejército en las satrapías más orientales. Por tanto Darío huye de nuevo hacia Hircania, una satrapía situada al sur del Caspio, y desde allí tratará de dirigirse a Bactra, la capital de Bactriana, perseguido de cerca por el ejército macedonio.

Sin embargo, al ver que ALEJANDRO está decidido a capturar a DARÍO, un grupo de nobles persas, entre los que se encuentran los sátrapas Besos, Barsaentes y Nabarzanes, toman a DARÍO como rehén, para así poder pactar con ALEJANDRO y, al entregarlo, obtener del rey macedonio la independencia de las satrapías orientales que gobernaban. Enterado ALEJANDRO de estos sucesos por un grupo de persas fugitivos, emprende una rápida marcha para llegar hasta DARÍO (mediados de julio de 330 aC), pero poco antes de llegar al campamento de los sátrapas insurgentes, éstos apuñalan a DARÍO al tener conocimiento de su llegada a fin de evitar que caiga en sus manos, y emprenden la huida. DARÍO sólo sobrevive unos instantes, agradeciendo el socorro que le brinda un destacamento macedonio. Se cuenta que ALEJANDRO, al ver el cadáver de DARÍO, lloró y lo cubrió con su manto, diciendo: “No era esto lo que yo pretendía”.

ALEJANDRO prosigue la conquista del imperio persa, ahora con Besos (asesino de DARíO) como su rival (quien se ha autoproclamado emperador de Persia con el nombre de ARTAJERJES V con la excusa de vengar la muerte de DARÍO III). No obstante, su duelo por DARÍO es sincero: ordena el traslado de su cuerpo a Ecbatana fuertemente custodiado, donde es embalsamado y entregado a su madre para que oficie los funerales por su hijo en Persépolis. Igualmente, una vez que ALEJANDRO ha capturado a Besos, manda condenarlo y ejecutarlo según las leyes persas por el asesinato de su soberano. ALEJANDRO se proclama de inmediato heredero del trono persa.