Agotado militar y económicamente el reino tras la Primera Guerra de Italia, FEDERICO I no puede hacer frente a ambos contendientes, y en 1501, en el transcurso de la segunda guerra de Nápoles es depuesto, relegado a Ischia y posteriormente conducido a Francia como prisionero. LUIS XII de Francia es titulado rey de Nápoles (1501 – 1504)

La rivalidad franco-española permite además al Rey Católico poner término a la independencia de Navarra, cuyo territorio se extendía desde Pau hasta Pamplona, de una y otra Parte de los Pirineos. Toda la parte situada al sur de los Pirineos se incorpora a la corona de Castilla, conservando sus costumbres, sus instituciones y una amplia autonomía en materia fiscal en particular. La recuperación del Rosellón y la anexión de Nápoles y de Navarra testimonian el dinamismo nuevo de España que se impone como una potencia de primer orden en Europa. Estos éxitos demuestran también la habilidad diplomática del rey de Aragón y la superioridad de sus ejércitos.

Los REYES CATÓLICOS toman para los mudéjares del resto de la corona de Castilla una medida similar a la tomada dos años antes para los mudéjares de Granada.

La situación de JUANA preocupa a sus padres, los Reyes Católicos, cuidadosamente informados por sus embajadores de lo que pasa en la corte de FELIPE el Hermoso y es que JUANA aparte de preocuparles como hija, juega un papel político importante. En efecto, muertos sus hermanos JUAN (1497) e ISABEL (1498), así como el hijo de ésta, MIGUEL (1500), la infanta JUANA se ha convertido en heredera de los tronos de Castilla y Aragón. Así, pues, JUANA ha de regresar a España para ser reconocida oficialmente como futura reina. En la fecha, JUANA emprende el viaje con su marido en 1502.

La plaza de Gibraltar habiendo sido repoblada y organizada su administración por los Medinasidonia desde su conquista a los reyes de Granada, es incorporada en 1502, por decreto de los Reyes Católicos, a la Corona de Castilla con el título de noble villa y \»llave de España\», por su emplazamiento estratégico.

Las complicaciones que surgen a la hora de aplicar el Tratado de Granada del año 1500, para repartirse entre LUIS XII y FERNANDO el Católico el reino de Nápoles (disputa por la ocupación de las provincias centrales, Basilicata, Capitanata y Principado) desembocan en una reanudación de las hostilidades militares entre españoles y franceses.

Tras haber sido sofocado el levantamiento mudéjar en Andalucía, los REYES CATÓLICOS toman contra los mudéjares las mismas medidas que en 1492 decretaron contra los judíos: una orden real datada el 12 de febrero de 1502, recoge dos alternativas: Los mudéjares de Castilla pueden optar entre la conversión o el exilio. De hecho, la posibilidad de elección no existe ya que las condiciones de emigración son difíciles. Entre otros impedimentos, los niños menores de 15 años y las niñas menores de 13 deben quedarse en la Península. En consecuencia los bautismos son masivos, y los recién convertidos serán conocidos desde entonces como moriscos. Más de 300.000 moros granadinos abandonan la Península. La mayoría opta por la conversión, pasando a ser de esa manera el primer núcleo morisco de España.

Creyéndose el rey de Francia con derecho a la corona de Nápoles, aprovecha las desavenencias de FERNANDO II de Nápoles, pariente de FERNANDO el Católico, con sus súbditos para ir a ceñirla. FERNANDO el Católico envia a GONZALO FERNÁNDEZ de Córdoba a socorrer a su pariente (Segunda expedición a Italia de GONZALO FERNÁNDEZ de Córdoba). El Gran Capitán vence a los franceses en Ceriñola (1503). Al ejército de tipo medieval, donde la caballería desempeña el papel principal, lo sustituyen formaciones donde domina la infantería: las «coronelías», compuestas por cuatro compañías de doscientos cincuenta a trescientos hombres, apoyados por elementos de caballería y de artillería. Una armadura ligera protege a los soldados, provistos de picas, de lanzas y jabalinas, mientras que un cuerpo de arcabuceros opone su poder de fuego al enemigo. Son tropas así equipadas y compuestas las que toman fácilmente ventaja sobre los ejércitos franceses durante la batalla de Ceriñola.

En 1503 se funda en la ciudad de Sevilla la Casa de Contratación de las Indias, encargada de centralizar y controlar fiscalmente todo el tránsito comercial que se efectúe desde la metrópoli con el Nuevo Mundo. Esta claro que los Reyes Católicos conciben el comercio con la Indias con un criterio monopolista. La Corona gozará de este monopolio hasta 1717.

Derrota del duque de Némours en la batalla iniciada el día anterior, en Cerignola, por Gonzalo Fernández de Córdoba, el Gran Capitán, que no había aceptado suspender las hostilidades contra Francia pese al acuerdo firmado por Felipe el Hermoso con Luis XII de Francia, que a su vez se oponía a la política de Fernando el Católico, suegro de Felipe. Luis deberá renunciar a sus pretensiones sobre Italia.