Durante once meses la Santa Sede está vacante ya que Juan XXI ha anulado el decreto del II Concilio de Lyon sobre la elección pontificia. Tras estos meses de dudas y estériles deliberaciones Girolamo Masci, es consagrado papa NICOLAS IV miembro de la familia Colonna (22.2.1288-4.4.1292). Primer papa franciscano, es hombre de vasta cultura. NICOLÁS IV envía también misioneros, principalmente franciscanos, al Cercano Oriente y a los Balcanes.

El papa NICOLAS IV mantiene el apoyo a CARLOS de Anjou que le brindaran su antecesores. En vano intenta convencer a la Casa de Aragón para que devuelva Sicilia al de Anjou, pero por mediación de EDUARDO I de Inglaterra, señor de Aquitania, que ha prometido a su hija en matrimonio con ALFONSO el Liberal, consigue que éste firme, en la fecha, con Francia y el Pontificado el Tratado de Canfranc para regular el problema siciliano y acordar la puesta en libertad de CARLOS II el Cojo de Nápoles a cambio de la entrega de otros rehenes y la promesa de trabajar por la paz.  Pero parece que nadie cumple con su compromiso y ALFONSO, por su parte, da preferencia a la solución militar, que incluye no sólo la defensa de Sicilia, sino también la lucha contra Francia, cuyas tropas amenazan los dominios catalano-aragoneses desde los Pirineos y desde Navarra. Así, pues, NICOLÁS IV, corona como rey de Nápoles (y también de Sicilia) a CARLOS II de Anjou (proclamado sucesor de su padre Carlos I, en 1285) a cambio de que reconozca su vasallaje al pontífice; negándose por lo tanto a reconocer a JAIME II el Justo como rey siciliano, título que este ostenta desde que en 1285 sucedió a su padre, Pedro III de Aragón.

Juan de Montecorvino, franciscano, misionero, nacido en 1247 en Montecorvino, cerca de Salerno (Italia), es enviado, en 1289, por el papa NICOLÁS IV a Pekín como legado suyo. Llegará a China en 1294 y de inmediato comenzará un intenso apostolado, principalmente entre los nestorianos.

En 1290, NICOLÁS IV publica una importante constitución por la que otorga a los cardenales la mitad de los ingresos que sean entregados a Roma para ayudar al mantenimiento financiero del Colegio Cardenalicio.

El Papa NICOLÁS IV reconoce la independencia de San Marino en 1291. Se reconoce como la República más antigua de Europa.

La última posesión cristiana en Tierra Santa, San Juan de Acre, cae en manos del sultán de Egipto. NICOLÁS IV intenta por todos los medios convocar una nueva cruzada pero Europa ya no responde como en los siglos anteriores. Cada nación empieza a mirar por sus intereses particulares, sin preocuparse por el universalismo cristiano, característico de los siglos XII y XIII. Ante la indiferencia de los monarcas occidentales -sólo logra la adhesión del rey de Inglaterra- piensa en una alianza con los mogoles, también enemigo de los musulmanes. Para tal fin envía como legado ante la corte de Kublai Kan al famoso misionero franciscano Fiovanni da Montecorvino, con lo que comienza la evangelización de China.

Las consecuencias favorables de las Cortes Generales celebradas en Monzón en 1289 se ven reflejadas en los resultados: En febrero de 1291 se firma el Tratado de Tarascón o Brignoles por el cual se levanta el entredicho al rey PEDRO III y se revoca la donación papal a favor de CARLOS de Valois y se reconoce la soberanía de la Corona de Aragón sobre las islas Baleares. Por su parte, ALFONSO el Liberal deberá ir a Roma a entregar treinta onzas de oro, deberá peregrinar a Tierra Santa y deberá retirar a sus vasallos de Sicilia, que será entregada al Papa. Pero el tratado no llegará a ponerse en práctica…

El Papa NICOLÁS IV muere el 4 de abril de 1292 y es sepultado en la basílica romana de Santa María la Mayor, junto a la cual ha construido su residencia, rompiendo con la tradición de San Juan de Letrán como sede papal. Durante su pontificado también se enfrentó con el Sacro Imperio, con motivo de la sucesión del reino de Hungría, ya que Nicolás IV lo otorgo a Carlos Martel de Anjou, hijo de Carlos II de Anjou en detrimento de Alberto, el hijo del emperador Rodolfo de Habsburgo. Las profecías de San Malaquías se refieren a este papa como Picus inter escas (El pico en la comida), cita que hace referencia a que fue llamado Jerónimo d’Ascoli durante su pertenencia a la orden franciscana (esca significa “alimento”) y a que fue elegido tras un concilio que duró más de un año (fue “picoteado” entre los cardenales).