Vasco de Gama regresa a Portugal a finales del mes de agosto de 1499. Pero ha perdido a más de la mitad de sus hombres, víctimas del escorbuto (sólo logran llegar a destino dos barcos y 55 hombres). Esta enfermedad se convertira ahora en el azote de los prolongados viajes oceánicos, en cuyo transcurso el alimento consiste en productos tales como galleta y tocino salado, con escasas posibilidades de ingerir verduras, frutas o carne fresca. Después de ochenta años de tentativas, Portugal, por fín, logrará establecer una ruta que evitará pasar por dominios turcos. Gama es agasajado con honores en Portugal. El Rey le otorga el tratamiento de don, el título de Almirante de la India y otras recompensas económicas y nobiliarias. Aquel pretendido éxito anima a los portugueses a organizar más flotas con rumbo a la India, aunque curiosamente Vasco de Gama no participará en ninguna de ellas hasta algunos años más tarde.

En 1499 se crea en Portugal la Casa da Índia e da Guiné para controlar el comercio colonial, con un sistema de control y de flotas similar al que Castilla tiene establecido para la Casa de Contratación.

Primeros asentamientos portugueses en la isla de Timor.

La siguiente de las expediciones a la India después de la de Vasco de Gama de 1497-1498, es una de las más famosas. Al mando de Pedro Alvares Cabral se forma una impresionante flota con 13 buques y 1.200 hombres que parte, en la fecha, de Lisboa. Descubrirá Brasil.

El navegante Pedro Alvarez Cabral al mando de una armada portuguesa con trece barcos y 1.200 hombres (la mayor armada enviada hasta ahora por el Rey de Portugal al océano Atlántico) se dirige a la India, como una demostración de fuerza para impresionar al samorim de Calcuta tras el descubrimiento de Vasco de Gama, cuando avista un gran monte, rodeado de otras cordilleras bajas, al que bautiza como Monte Pascual, perteneciente a un lugar que llama de la Veracruz (Brasil). Esta tierra no rebasa la línea de demarcación de Tordesillas, por lo que está en la parte de la mar océana perteneciente a la Corona lusitana. Se toma posesión de la tierra en nombre de D.MANUEL, rey de Portugal a quien se envía una relación del descubrimiento realizado. Permanece tan solo nueve días partiendo con sus hombres y algunos troncos de «pau-Brasil» (palo de Brasil), madera que produce un tinte de color rojo. Este descubrimiento demostrará con los años que si alguien ha salido perdiendo al modificar el Tratado de Tordesillas han sido los españoles que no podían sospechar en 1494 que después de la rectificación efectuada a dicho tratado, aparecería Brasil que queda a este lado de la línea trazada sobre el mapa y que por lo tanto corresponde a los portugueses.

Siguiendo los consejos de Vasco de Gama, Cabral navega por el Atlántico tan al sur, siguiendo los vientos alisios, que llega hasta Brasil. A la bahía de Guanabara la bautizan como Río de Janeiro. Tras este descubrimiento fortuito (que servirá a Portugal para reclamar la posesión de aquel territorio), la flota, ya muy mermada, pone rumbo este y alcanza Calicut (India), donde, esta vez sí, se consigue afianzar una delegación comercial aunque a costa de una masacre entre las comunidades musulmanas de la zona que son las que controlan la actividad comercial. Cabral regresa a Portugal donde llegará el 21 de julio de 1501.

Antes de la llegada de los portugueses, el actual Brasil ya estaba habitado por cerca de tres millones de indígenas que conforman diversos grupos tribales pertenecientes básicamente a los troncos lingüísticos tupí guaraní, caribe y arawak. No constituyen un conjunto cohesionado o definido, mucho menos centralizado, como sucede en otras regiones de Iberoamérica, desplazándose periódicamente en busca de tierras más ricas razón por la que no dejarán importantes reliquias arqueológicas. Los indios brasileños viven en pequeños grupos dispersos por toda la selva y sus principales actividades son la caza, pesca y recolección de frutos. La música, la danza, las pocas pertenencias, debido a su nomadismo, y la cosmovisión de la existencia desde un punto de vista del disfrute, así como una estructura social en equilibrio con el ecosistema, son los rasgos que caracterizarán a los antiguos indios brasileños.

Bartomeu Dias, el explorador portugués que descubriera el Cabo de Buena Esperanza en 1488, naufraga y perece durante una tormenta.

La muerte de ISABEL (1498), esposa del rey de Portugal, MANUEL I, y la de su único hijo, MIGUEL de la Paz (1500), anticipa la posibilidad de que MANUEL I, viudo, joven y poderoso, pueda celebrar un nuevo matrimonio que perturbe la alianza hispano-portuguesa, fundamental para la política europea de FERNANDO el Católico. Así que el soberano español decide componerle el enlace con la única soltera que queda en la familia -MARÍA- que tiene dieciocho años y es sumamente agraciada. MANUEL I de Portugal acepta enseguida la oferta ya que también a él le importa mantener el bloque ibérico. El 20 de mayo es firmado el acuerdo y el 24 de agosto se celebra, por poderes, la boda, justo cuando se cumplen dos años de la muerte de la princesa ISABEL.

Para la boda entre MARÍA -hija de los Reyes Católicos- y MANUEL de Portugal, es necesaria la dispensa pontificia, que ALEJANDRO concede, tras el habitual tira y afloja, del que obtiene las inevitables ventajas familiares. En la fecha, entra MARÍA en Portugal, el país donde reinará, con el acostumbrado séquito que preside el cardenal Mendoza. El soberano la espera en Alcaçer de Sal; allí se casan, para llegar a Lisboa en Noviembre. Este matrimonio hecho a contrapelo, resulta después el único dichoso de todos los contraídos por las hijas de los REYES CATÓLICOS. MARÍA y MANUEL tendrán mucha descendencia. MANUEL I, fallecida María, se casará con una nieta de los Reyes Católicos: LEONOR de Austria.