En 1524, VASCO de GAMA es investido como virrey de la India, volviendo a prestar sus servicios como navegante esta vez bajo mandato del Rey JUAN III. Realiza, pues, un tercer viaje a dichas comarcas con el objeto de frenar la corrupción de las autoridades lusitanas. No obstante, el destino lo enfrenta a la muerte, la malaria acaba con su vida en la población de Cochín, el 24 de diciembre de 1524, apenas ocho semanas después de su desembarco en la India. Quince años más tarde sus restos serán trasladados a Vidigueira, donde se encuentran hasta el día de hoy.

JUANA la Loca en su encierro en Tordesillas está acompañada de su última hija, la infanta CATALINA. Ahora bien, las exigencias de la política internacional llevan a CARLOS I a concertar la boda de su hermana CATALINA con el rey JUAN III de Portugal. Hecho que tiene lugar en la fecha y de este modo JUANA ve salir de Tordesillas a su hija, convertida ya en reina del país vecino.

Para concluir el reparto del mundo que se estaba recién conociendo, en 1529 las coronas de España y Portugal volvieron a negociar en Zaragoza, para resolver el dominio de la otra mitad del planeta. Ello, porque el viaje de Hernando de Magallanes y Sebastián Elcano había permitido a los españoles acceder a las Indias Orientales por el oeste, que en ese momento estaban adjudicadas a los portugueses. El tratado de Zaragoza del 22 de abril de 1529 delimitó exactamente la zona de influencia portuguesa en Asia y terminó con las desavenencias que se habían producido con su vecino.

JUANA la Beltraneja, la religiosa de Coimbra, como complacían en llamarla los castellanos desde que tomó el velo; la excelente señora, como decían los portugueses, salía con frecuencia del convento. Finalmente los reyes de Portugal le otorgaron morada en el castillo de san Jorge (Lisboa), y vivía con gran aparato, protegida por los reyes de Portugal, los cuales insinuaron más de una vez que podían dar nueva vida a los derechos de la infortunada princesa. Ésta, hasta el fin de sus días, firmó con las palabras «Yo la reina». Poco antes de morirse, en el año 1530, testó sus derechos a la corona de Castilla a favor del rey JUAN III de Portugal. Sus restos mortales se hallan actualmente desaparecidos, (como consecuencia del terremoto de Lisboa) por lo que resulta imposible la realización de una muestra de su ADN para demostrar su ascendencia.

En Brasil, los colonizadores imponen su dominio a las poblaciones indígenas e implantan un sistema de factorías costeras desde donde comercian el palo brasil, madera utilizada para teñidos en las fábricas textiles europeas. El peligro de que los franceses se apoderen del Brasil precipita su colonización definitiva. El palo brasil es sustituido por el azúcar, explotado al comienzo por mano de obra indígena.

En 1542 desembarcan en Japón los primeros comerciantes portugueses.

Navegantes portugueses mandados por Fernán Mendés Pinto llegan al Japón. Llevan el mosquete, cuyo uso se extenderá rápidamente en Japón. Los portugueses son para los japoneses, los «Nanbajin», o sea, «los bárbaros del sur”.

El príncipe FELIPE (futuro FELIPE II), contrae matrimonio, en la fecha, en Almería, y por poderes con MARÍA MANUELA de Portugal, su prima carnal por partida doble, por ser hija de JUAN III de Portugal (hermano de su madre, ISABEL) y de CATALINA, (hermana de su padre CARLOS I). Los novios no se conocen todavía personalmente y el príncipe se halla impaciente. Los emisarios de FELIPE siguen de cerca el breve viaje e informan al joven regente de España de cómo es esta esposa suya a quien él está esperando.

El matrimonio del príncipe FELIPE (futuro FELIPE II) con MARÍA MANUELA de Portugal, se consuma en Salamanca el 13/11/1543.

Nace -en la fecha- en Valladolid, el ansiado heredero, el primer hijo de FELIPE II: el tarado príncipe CARLOS que había de constituir, andando el tiempo, el máximo problema (doméstico y público) del monarca. Todo el mundo es feliz, los malos designios no se han cumplido. Ya se preparan las fiestas, pero MARÍA MANUELA, la madre, muere al cuarto día del fatal alumbramiento, de fiebres puerperales. MARÍA MANUELA será llevada en medio de un cortejo de silencio a enterrar en Granada.