Tras atravesar Mileto, Halicarnaso, Lidia y Panfilia, ALEJANDRO Magno llega a Frigia, en cuya capital, Gordión (cerca de la actual Ankara), desafía la leyenda que dice que quien desate el nudo que ata al yugo la lanza del carro de Gordio, rey de Frigia, (nudo gordiano) será el dueño de Asia. ALEJANDRO, tras un intento fallido de desatar aquel conglomerado de hilachas de cornejo, decide cortarlo de un tajo exclamando: ¡Tanto monta!.

En la fecha, se produce en Issos (actual golfo de Izkenderun, Turquía), un terrible enfrentamiento en campo abierto entre macedonios y persas, obteniendo ALEJANDRO Magno una victoria absoluta sobre DARÍO III Codomano. La victoria radica en el excelente orden táctico de ALEJANDRO. Mueren unos cien mil persas, la mayoría mientras huyen tras la batalla. Son hechas prisioneras la madre, la mujer y dos hijas de DARÍO que serán tratadas conforme a su rango y con toda dignidad. Darío huye después de la batalla. El objetivo de Alejandro es capturarlo o matarlo, para que así las distintas tribus del imperio persa lo reconozcan como su sucesor. Darío ha ordenado preparar el terreno aplanando las rocas salientes para el uso de sus carros en el ataque, a los que ha incorporado hojas de espadas en las ruedas para así vencer a la falange macedónica.

En las fechas siguientes a la batalla de Issos da comienzo una muy curiosa correspondencia entre los dos rivales, el rey macedonio ALEJANDRO Magno y el emperador persa DARÍO III, en la que este último intenta por todos los medios poner un precio a las ambiciones territoriales de ALEJANDRO y recuperar a su familia en poder de ALEJANDRO desde su victoria en Issos en el mes de noviembre. DARÍO está dispuesto a darle diez mil talentos por el rescate de su madre, su mujer y sus hijas; además afirma que ALEJANDRO puede quedarse con el territorio entre el Éufrates y el mar Egeo, y para terminar le ofrece la mano de su hija. Y es que en el siglo IV aC, sólo hay un poder mundial: Persia. Este imperio ya ha conquistado todas las ciudades griegas a lo largo de la costa oriental del mar Egeo. Cuando Atenas se atreve a implicarse en la revuelta de una de estas antiguas urbes griegas, los emperadores de Persia deciden que no tienen más remedio que conquistar toda Grecia. Pero ALEJANDRO Magno que cree su deber divino proteger a toda Grecia no está dispuesto a aceptar condiciones.

ALEJANDRO, tras su aplastante victoria en Issos dedica sus esfuerzos inmediatos a privar a la flota persa de sus bases potenciales, principalmente de la costa fenicia. Así, habiendo liberado Chipre de los persas, la flota chipriota le ayuda a conquistar Fenicia.

A ALEJANDRO Magno se le resiste Tiro, la próspera ciudad Fenicia cuya conquista había costado trece años a los asirios. En efecto, Alejandro se dirige a la conquista de Egipto al frente de un ejército compuesto por más de cuarenta mil hombres al que sigue por mar una escuadra de ciento sesenta naves.Tiro se niega a abrirle las puertas. El joven Alejandro decide detener su marcha hasta que conquiste aquel emporio desde el que se controla buena parte del comercio mediterráneo. No es tarea fácil. Tiro es una isla enfrente de las playas del continente. Todo su entorno está amurallado, de modo que ni siquiera queda espacio para realizar un desembarco de tropas.

La caída del único símbolo de resistencia deja Palestina sentenciada, una vez que el ejército greco-macedónico se dirige hacia el sur, camino de Egipto, en vez de hacerlo hacia el corazón del imperio. Naturalmente, el territorio palestino queda bajo el control de los nuevos dueños. Es de señalar que los judíos y -no tanto- los samaritanos acogen a los conquistadores pacíficamente, sin apenas excepción. Seguramente ALEJANDRO no inspira temores de más dura servidumbre, e incluso quizá permita abrigar esperanzas de mejora. Gaza resiste dos meses.

ALEJANDRO Magno decide construir in istmo artificial de seiscientos metros de largo que convierta la isla de Tiro en península y le permita atacarla por tierra. Al cabo de siete meses, cuando el dique está por fin construido, grandes torres rodantes de madera se deslizan por su calzada camino de la ciudad. Estos artilugios de cincuenta metros de altura, llamados “helépolos”, constan de una serie de pisos superpuestos desde cuyas plataformas los arqueros de Alejandro hostigan a los defensores de la muralla. El dique alterará en un futuro la geografía del litoral. En efecto, a lo largo de dos milenios las mareas irán acumulando arena a uno y otro lado del dique y hoy la antigua isla es una península unida a la costa por un amplio istmo, cuyo origen artificial nadie sospecharía a primera vista.

ALEJANDRO Magno llega a Egipto que se somete entregándole la corona real. Una vez más pone en práctica su sabia política de respetar las costumbres locales, visita el oráculo del dios Amón en el oasis de Siwa donde es reconocido como hijo de Zeus. Los sacerdotes de Menfis le reconocen, a su vez, como faraón de Egipto.

En Palestina, los samaritanos obligan a ALEJANDRO, al regreso de Egipto, a sofocar una revuelta, en la que es quemado vivo el gobernador macedonio, lo que vale a los insumisos un severo castigo. Dice Flavio Josefo que, como consecuencia de los hechos, ALEJANDRO entrega Samaria a los judíos; tal vez la realidad sea la incorporación samaritana al distrito controlado por el gobernador macedonio de Judea.

ALEJANDRO rechaza las propuestas de paz de DARÍO III, ofrecidas por éste en noviembre del 333 aC., por lo que el rey persa se prepara para la batalla final en la que se decidirá el destino de su imperio, reuniendo un gran ejército en Gaugamela, cerca de Arbela, al este del Tigris.