El día 10 de diciembre, se reúne por primera vez en Valladolid la Santa Junta, que designa a Pedro Lasso de la Vega como jefe de las fuerzas comuneras, pese a la voluntad popular que se expresara por Juan de Padilla para tal jefatura.

CARLOS I firma el 17 de diciembre, en Worms (Renania-Palatinado), una real orden por la que condena a 249 destacados comuneros. Las condenas son a muerte para los seglares y otras son las penas para los clérigos, declarando «…traidores desleales, rebeldes e infieles a cuantos apoyen a la comunidad…».

El movimiento de las germanías tiene resonancia en el Reino de Mallorca, estallando en 1521 como consecuencia del encarcelamiento de siete menestrales. Al igual que en Valencia, se constituye una junta formada por trece personas (la Tretzena). Ésta se hace con el control de la capital y destituye al gobernador general, Miguel de Gurrea, que huye a Ibiza. Los nobles que sobreviven a la matanza que se produce en el Castillo de Bellver se refugian en Alcudia, única población que permanece fiel al Rey durante el año y medio que los agermanados dominan la isla.

El emperador CARLOS (V) de convicciones profundamente católicas, apenas publicada la bula pontificia contra LUTERO, hace quemar públicamente sus escritos en Lieja, Colonia y Maguncia y, en general, no puede dudarse que emprende inmediatamente una activa campaña contra la nueva herejía. De hecho, a Carlos V le urge la Iglesia católica que emprenda una acción decidida contra los protestantes, y desde luego a él ya le gustaría poderlo hacer, pero Francia reclama su atención, y continúa reclamándosela hasta el fin de su reinado. Cuando Francia afloja la presión por un momento, SÓLIMAN la incrementa.

En enero de 1521 se produce en Burgos una rebelión comunera, que es sofocada el día 22 por el condestable de Castilla Iñigo de Velasco y sus tropas. El día 23, el obispo Acuña, con sus fuerzas, comienza a sitiar la población palentina de Magaz de Pisuerga, llegando a Frómista el día 1 de febrero. Ínterin, el 25 de enero, la Santa Junta resuelve consultar al jefe comunero Juan de Padilla sobre una eventual tregua, manifestando éste su oposición.

El 17 de febrero, Juan de Padilla sale de Valladolidad, al frente de sus hombres, dirigiéndose a Zaratán, en camino hacia Torrelobatón, llegando a las inmediaciones de ésta ciudad el día 21 y, tras tres días de combate, penetran en la misma, ocupándola el 25 de febrero.

El 17 de febrero, quince ciudades andaluzas forman la Liga de la Rambla abrazando la causa realista y nuevas defecciones van diezmando al ejército comunero.

El 3 de marzo comienza una tregua, que se extiende hasta el día 11. Hacia el fin de la misma, el día 10, el obispo Acuña, que estaba en Alcalá, se dirige a Madrid, camino de Toledo. El 12, llega a Ocaña, y el 29 se presenta discretamente en Toledo. Al tomar conocimiento de ello, las gentes de la ciudad lo llevan triunfalmente a la Catedral, queriendo proclamarle arzobispo. Al día siguiente, 30 de marzo, Acuña mantiene por vez primera una entrevista con doña María de Pacheco, esposa de Juan de Padilla. Los reclamos del pueblo hacen que el 9 de abril los canónigos de Toledo cedan a Acuña el arzobispado de la ciudad.

Pero el océano Pacífico es mucho más vasto de lo que cualquiera hubiese sospechado, y estaba tristemente desprovisto de tierras. Por espacio de 99 días los barcos continuan avanzando por aguas tranquilas, y los hombres a punto están de perecer de hambre y sed. Por último, llegan a Guam, donde pueden reponerse. A continuación, toman la dirección Oeste una vez más, y llegan a las que más tarde se llamarán islas Filipinas en honor a FELIPE II. Actualmente, Filipinas es el único páis católico del continente asiático (85% de la población). Cuando MAGALLANES «descubre» la isla de Homonhon, Filipinas ya forma parte de las rutas comerciales de los chinos, indios, malasios e indonesios. El Islam se ha introducido por las islas del sur hacia el norte. Si los españoles hubiesen llegado más tarde, los filipinos, sin duda, hoy serían musulmanes, con todo lo que ello supondría.

Tras intensos combates, el 12 de abril las tropas reales alcanzan la ciudad de Mora (Toledo), entrando a la misma a sangre y fuego e incendiando la iglesia, en la que perecen calcinados tres mil ancianos, mujeres y niños que en ella habían buscado refugio. El mismo 12 de abril, Acuña ordena movilizar a todos los toledanos con edades entre 15 y 60 años. Al frente de sus fuerzas, sale de Toledo, destruye Villaseca de la Sagra, y estando en Yepes, se entera de los hechos de Mora, decidiendo enfrentar a los realistas responsables de ello. Sale en su persecución, alcanzándolos días más tarde en Illescas, sin lograr derrotarlos.