Hugo Buoncompagni es coronado papa como GREGORIO XIII (25.5.1572 – 10.4.1585). Adopta el nombre de Gregorio XIII como homenaje al gran papa Gregorio I el Grande, y a pesar de su avanzada edad a la que fue elegido, setenta años, demostrará una inflexible energía y voluntad en la regeneración de la Iglesia, continuando la labor iniciada por su predecesor Pío V. Durante su reinado, los esfuerzos reformistas siguen nuevos y precisos derroteros. Bajo la influencia espiritual de S.CARLOS Borromeo, GREGORIO XIII logrará transformar el papado en un centro activo de la Iglesia, y mantendrá estrecho contacto con todos los demás países para supervisar la ejecución de la reforma. En este aspecto la medida más significativa será la institución de nuncios apostólicos permanentes en sustitución de los legados. Inicia relacion con las iglesias de Oriente, con las de los eslavos, los griegos, los maronitas, los etíopes y hasta los japoneses, a cuyos embajadores recibe.

Parece probable que GREGORIO XIII no tomase parte directa en el horror de la “Noche de San Bartolomé”, con independencia de la constante financiación por parte vaticana de las guerras religiosas francesas. Parece que la corte del rey de Francia informa al Papa tergiversando los hechos y GREGORIO XIII, convencido de que ha sido un acto de legitima defensa de los católicos frente a un levantamiento protestante manda celebrar la “victoria” con un solemne Te Deum, la tradicional antífona de acción de gracias al Altísimo cuando éste dispensa a la cristiandad mercedes de gran trascendencia. El pontífice hace grabar una medalla conmemorativa que lleva en una cara su propia efigie y en la otra un ángel con la espada desenvainada matando hugonotes bajo el lema «Ugonotiorum strages» (la destrucción de los Hugonotes). Con el mismo título representó Vasari el fausto suceso en uno de sus frescos por encargo del papa. Los historiadores anticatólicos aprovecharán la ocasión para acusar al Papa de celebrar un asesinato en masa e incluso de formar parte del complot.

Tras la batalla de Lepanto, la Liga Santa sólo se mantuvo durante dos años, descomponiéndose en 1573 lo que supuso que Venecia reanudara sus relaciones comerciales con el imperio otomano, y que España sellará en 1580 una tregua con el sultán para volcarse en los asuntos europeos. El papa GREGORIO XIII no logró comprometer ni a Francia ni a Alemania en su proyectada expedición contra los turcos, así que no pudo gozar de la satisfacción de su predecesor, Pío V, de ver resplandecer la cruz sobre la media luna.

A raíz del Concilio de Toledo convocado por GREGORIO XIII, FELIPE II envía un embajador; pero GREGORIO XIII, temiendo una disminución del poder de la Iglesia, prohíbe que se incluya en las actas el nombre del representante real, hecho que provoca la suspensión definitiva de estas asambleas en España.

GREGORIO XIII aprueba la Congregación del Oratorio, fundada en Roma por S.FELIPE NERI. Los oratorianos viven en comunidad, pero sin pronunciar votos y manteniendo su independencia.

Es el primer Jubileo después del Concilio de Trento. Roma se preparó para el acontecimiento con particular esmero y austeridad. Ya desde 1573, a los dueños de hosterías y hoteles se les ordenó que no subieran los precios. Fueron construidas nuevas calles para facilitar el recorrido de los peregrinos; entre ellas la Avenida Merulana que une San Juan de Letrán con Sta. María la Mayor. En la vigilia del Año Santo, el Papa Gregorio XIII pidió a los Cardenales un nuevo estilo de vida para dar ejemplo a los fieles. Entre los cardenales presentes en Roma estuvo el gran arzobispo de Milán, Carlos Borromeo. El Papa Martín V había instaurado la tradición de comenzar el jubileo abriendo la Puerta Santa con un martillo de plata. En 1575, al Papa Gregorio XIII se le rompe el mango del martillo hiriéndole, mientras el bloque de ladrillos cae hacia adentro matando a tres sirvientes. Luego, la muchedumbre se abalanza sobre los escombros en busca de la pieza de plata y para obtener uno de los “santos” adoquines. En el tumulto murieron ocho personas por asfixia. A pesar de semejante principio, el resto del jubileo se desarrolla con gran tranquilidad y afluencia de público. Por primera vez se distribuyen  entre los peregrinos los primeros “mapas” impresos de la Ciudad Eterna.

Inglaterra es otro de los focos de atención del papa GREGORIO XIIII, y destronar por cualquier medio a Isabel I una de sus mayores obsesiones. Contra ella utiliza el oro de las arcas de la iglesia, las armas de quien está dispuesto a ofrecerlas y hasta sicarios asalariados por Roma. Todas las tentativas se frustran. JUAN de AUSTRIA es uno de los comisionados por el papa para llevar a cabo en 1578 una acción militar contra la reina británica; Niccolo Ormanetto, nuncio de su santidad en España, tiene la misión de convencer a FELIPE II de que organice desde Flandes la invasión de Inglaterra o, en su caso, preste los medios para hacer llegar a Irlanda 2.000 soldados reclutados por el papa. Nada de esto se podrá hacer; al final don JUAN recibe de GREGORIO XIII cincuenta mil escudos de oro y el mandato de intentar liberar a María Estuardo, pero las acuciantes necesidades pecuniarias en las empresas de Flandes le determinan a desviar aquellos fondos a estas operaciones y la expedición inglesa no se lleva a cabo.

William Allen y otros exiliados ingleses residentes en Roma conciben invadir Inglaterra con una fuerza militar que manda Thomas Stukley, otro compatriota que ha luchado en Lepanto, y así se lo proponen al papa GREGORIO XIII. Éste, que está siempre en disposición de aceptar cualquier plan cuya finalidad sea el derrocamiento de la reina Isabel y la vuelta de sus súbditos al redil eclesiástico, lo acoge con entusiasmo. GREGORIO XIII quiere involucrar en la empresa a Felipe II por medio de su embajador ante la Santa Sede, Juan de Zúñiga. El rey se muestra asimismo favorable al proyecto. Stukley embarca en Porto Ercole hacia Irlanda con 800 infantes haciendo escala en Lisboa, donde deben unírseles otros contingentes; como los refuerzos se hacen esperar, debe parecerle al aventurero inglés que le será de más provecho sumarse al rey portugués Sebastián I en sus correrías africanas aunque sea con abandono de la misión papal, y la proyectada maniobra tampoco tiene lugar esta vez.

En 1579, organiza el pontífice GREGORIO XIII una nueva expedición a Irlanda, en esta ocasión encomendada a James FitzMaurice FitzGerald, que supone un fracaso más.

De acuerdo con la teoría papal, una vez excomulgada la reina ISABEL I, temporalmente la soberanía legal de los reinos de Irlanda y de Inglaterra reside en el obispo de Roma. Por esta razón y porque los irlandeses han solicitado su ayuda al Papa para sacarse a los ingleses de encima, almenos en cuatro ocasiones, en 1577, 1578, 1579 y 1580, el Papa con la ayuda principalmente de España, algunas veces velada y otras abiertamente manifestada, intenta “invadir” la infiel Inglaterra. Pero cada uno de los intentos será desbaratado por una u otra cuestión, la mayoría de las veces por falta de la estructura necesaria.