NICOLÁS V ha proclamado un jubileo -el de los santos- que se celebra en Roma en 1450 y que supone para la ciudad una importante fuente de ingresos que permitirán a NICOLÁS V disponer de los medios necesarios para continuar la restauración y enriquecimiento artístico iniciado por su antecesor en el solio pontificio. Este Jubileo fue abierto en la basílica de San Juan de Letrán. La respuesta de los fieles a su convocatoria fue excepcional, tanto que este Jubileo se recuerda entre los que tuvieron mayor participación en la historia y como la última gran manifestación colectiva de la edad media. Roma fue puesta a dura prueba por la presencia de esa multitud de peregrinos, que provocó problemas de orden público, de sanidad y de abastecimiento. Ese Jubileo fue definido además, como el “Jubileo de los Santos”, porque entre otros, estuvieron presentes en Roma, los futuros Sta. Rita de Casia y San Antonino de Florencia. Este último definió el Jubileo como: “El Año de oro”, para indicar que después del cisma se había encontrado nuevamente la unidad de la Iglesia de Occidente

El nuevo plazo de 50 años, establecido con ocasión de la celebración del anterior Año Jubilar, es nuevamente cambiado por el papa Pablo II que mediante la publicación, el 19 de abril de 1470, de la bula Ineffabilis providentia, para el Jubileo de 1475, fijó el nuevo, y hasta ahora definitivo, plazo en 25 años,

Desde el año 1475 los Jubileos se realizan cada veinticinco años. Sixto IV para hacer convergir todo el mundo católico a Roma suspendió, durante el período jubilar, todas las indulgencias plenarias fuera de Roma. Fue utilizada la nueva tecnología de la imprenta, descubierta en el año 1444 por Gutemberg: las Bulas jubilares, las instrucciones para la jornada del peregrino y las oraciones que se debían recitar en los lugares sagrados fueron presentadas, por primera vez, en modernos caracteres impresos. Por otra parte, a partir de este Jubileo, entró en uso la sencilla y significativa denominación de “Año Santo” que ha llegado hasta nuestros días. Sixto IV favoreció también la creación de muchas obras urbanísticas y arquitectónicas para que la ciudad pudiera acoger mejor a los peregrinos. Entre las obras se cuenta incluso un puente, llamado Sixto, construido para facilitar el movimiento de los fieles.

Ocho años atrás había sido descubierto el continente Americano: el Año Santo del 1500 representa por lo tanto un momento de paso no solamente hacia un nuevo siglo, sino también hacia un mundo más vasto. Alejandro VI, el 24 de diciembre de 1499, inaugura solemnemente el Jubileo y añade un nuevo rito: la apertura de una Puerta Santa en la Basílica de San Pedro a la que, desde entonces, fue adjudicado el papel tradicional que la puerta áurea de San Juan de Letrán, había desempeñado por siglos. El Papa quiso, además, que la apertura de las Puertas Santas se realizara en cada una de las cuatro basílicas mayores establecidas para la visita jubilar. Desde aquel momento la apertura de la Puerta Santa y el paso a través de ella, se convirtirá en uno de los actos más importantes del Año Santo. Es también inaugurado un nuevo camino denominado Alejandrino, que une el Castillo del Santo Angel con la Basílica de San Pedro.

Clemente VII abrió la Puerta Santa de este Jubileo en un tiempo de conflictos religiosos y políticos. En efecto, estaba en pleno apogeo la crisis religiosa, iniciada con Martín Lutero en Alemania el año 1517. El monje agustino había puesto en discusión entre otras cosas el mismo principio de las indulgencias. Se ponía así en tela de juicio uno de los fundamentos del Año Santo. Por otra parte, desde muchas partes se solicitaba una reforma de la Iglesia. También en el campo político las dificultades eran enormes: el conflicto entre Carlos V y Francisco I inició la primera gran fractura política de la época moderna en Europa. También la Iglesia pagó las consecuencias. Dos años después del Año Santo, Roma fue invadida y saqueada, por las tropas imperiales de Carlos V. El Jubileo fue, sin embargo, convocado regularmente, y la Puerta Santa abierta en un clima de agitación.

Los Papas de este Jubileo son dos: Pablo III y Julio III. El primero de ellos trabajó en la preparación hasta su muerte en el año 1549, después de haber encontrado la ciudad de Roma, todavía desgarrada a causa del saqueo de 1527 y luego de haberse iniciado la reforma de la Iglesia católica con el Concilio de Trento. Julio III lo celebró a partir de febrero del año 1550, fecha de su elección. Por este retraso inicial, el Año Santo fue prolongado hasta la Epifanía sucesiva. Este Jubileo fue una ocasión propicia para realizar la renovación de la vida religiosa que habría encontrado su plena manifestación en el Concilio de Trento. El esfuerzo de los romanos, en la acogida a los peregrinos fue muy grande, especialmente con los peregrinos más pobres.

Es el primer Jubileo después del Concilio de Trento. Roma se preparó para el acontecimiento con particular esmero y austeridad. Ya desde 1573, a los dueños de hosterías y hoteles se les ordenó que no subieran los precios. Fueron construidas nuevas calles para facilitar el recorrido de los peregrinos; entre ellas la Avenida Merulana que une San Juan de Letrán con Sta. María la Mayor. En la vigilia del Año Santo, el Papa Gregorio XIII pidió a los Cardenales un nuevo estilo de vida para dar ejemplo a los fieles. Entre los cardenales presentes en Roma estuvo el gran arzobispo de Milán, Carlos Borromeo. El Papa Martín V había instaurado la tradición de comenzar el jubileo abriendo la Puerta Santa con un martillo de plata. En 1575, al Papa Gregorio XIII se le rompe el mango del martillo hiriéndole, mientras el bloque de ladrillos cae hacia adentro matando a tres sirvientes. Luego, la muchedumbre se abalanza sobre los escombros en busca de la pieza de plata y para obtener uno de los “santos” adoquines. En el tumulto murieron ocho personas por asfixia. A pesar de semejante principio, el resto del jubileo se desarrolla con gran tranquilidad y afluencia de público. Por primera vez se distribuyen  entre los peregrinos los primeros “mapas” impresos de la Ciudad Eterna.

El 19 de mayo de 1599, con la publicación de la bula Annus Domini placabilis, el papa CLEMENTE VIII anuncia el Jubileo que habrá de celebrarse en 1600 y que supondrá la llegada a Roma de tres millones de peregrinos.

“Avisos de Roma”, un diario urbano de la época, refiere que el Año Santo (Jubileo) del 1600 con el Papa Clemente VIII es uno de los que ha tenido mas éxito tanto por la gran participación de fieles, como por la especial devoción de los peregrinos. Dos son las razones: el hecho de que la Iglesia católica comienza a recoger los frutos del Concilio de Trento y el clima de distensión que vivía Europa, después de tantos años de guerras y de divisiones. En Roma las instituciones de hospitalidad, creadas por las diversas Cofradías, desempeñaron un papel determinante, para resolver el problema del alojamiento y alimentación de la gran mayoría de los peregrinos, que eran pobres y no podían acceder a las estructuras normales de hospedaje.

El Año Santo de 1625 se abrió entre los “rumores” de la guerra de los Treinta Años que estalló en el año 1618. Urbano VIII promulgó un edicto para prohibir a todas las personas llevar armas y provocar actos de violencia en Roma. Una epidemia de peste se difundió en algunas regiones del Sur de Italia y el Papa, para evitar que la misma se extendiera a Roma, resolvió sustituir la visita a la Basílica de San Pablo extramuros, por la de Santa María en Trastévere. Por primera vez los efectos espirituales del Jubileo fueron extendidos a quienes, por razones de salud o de reclusión, no podían llegar a Roma. Es una importante innovación que modifica en profundidad el concepto inspirador de esta indulgencia que, originalmente, estaba asociada al viaje a Roma. Fue un huésped indeseado del Jubileo de este año, la “peregrina negra”, una enfermedad contagiosa venida de Sicilia. Urbano VIII tuvo que recomponer las celebraciones.