Hernán CORTÉS deseoso de recobrar el favor imperial, acompaña a CARLOS I en su expedición a Argel contra los turcos, pero naufraga en la aventura que no le reporta ningún provecho y no consigue, por otra parte, el favor del emperador.

Los turcos infligen una nueva derrota a FERNANDO I de Alemania, delante de Pest, en Hungría. BARBARROJA, a la edad de ochenta años, reina de nuevo en el Mediterráneo, ya que el viejo DORIA, diez años más joven, no consigue doblegarlo con derrotas decisivas. Así, en octubre de 1541, CARLOS (V) de Alemania se pone a la cabeza de una nueva expedición de 36.000 hombres contra Argel. Pero una terrible tempestad le priva de una parte de la flota. Es necesario levantar el sitio de Argel. Las lluvias del otoño hacen que la expedición sea un desastre, y los españoles tienen que replegarse hasta los alrededores de Bujía, donde vuelven a embarcar.

Aprovechando las derrotas imperiales en Hungría y en Argel, FRANCISCO I, con el pretexto de que un embajador suyo ha sido asesinado mientras atravesaba el Milanesado, camino de Turquía, reanuda en 1542 la guerra contra CARLOS (V) de Alemania. Una vez más, su objetivo es Milán. Pero los ejércitos franceses son rechazados muy pronto en Luxemburgo y en Rosellón, y no consiguen establecerse más que en Artois y en Flandes. CARLOS (V) de Alemania obtiene la alianza del rey ENRIQUE VIII de Inglaterra. Ante esta coalición, FRANCISCO I no duda en colaborar abiertamente, en el plano militar, con el Islam. Polin de la Garde, enviado del rey cristiano, conduce desde Constantinopla una flota mandada por HAYREDDIN BARBARROJA, cuyas naves se unen con los barcos franceses a la altura de Niza, que pertenece al duque de Saboya.

FRANCISCO I, rey de Francia, faltando a la tregua pactada, ataca los Países Bajos y el condado de Rosellón siendo indispensable armar milicias e imponer, en consecuencia, sacrificios dinerarios. El delfín de Francia, ENRIQUE, asedia Perpignan, pero las fuerzas catalanas impiden la pérdida de la plaza.

Después de varios fracasos en el intento de convocar un Concilio Ecuménico, el papa PABLO III -en la fecha- convoca un concilio que debe reunirse en Trento. La elección del lugar satisface la petición de “un concilio en tierras alemanas”, puesto que Trento pertenece al Imperio, y tiene, además, la ventaja de un fácil acceso desde Italia. Pero otra vez fracasa la convocatoria, porque FRANCISCO I de nuevo toma las armas contra el emperador CARLOS V.

Guerra entre España y Francia (1542-1546). Una de las denominadas Guerras italianas. FRANCISCO I, aliado con SOLIMÁN I del Imperio otomano lanza una invasión final de la península italiana.

En el marco de la Guerra Italiana, de 1542 a 1546, una flota con fuerzas franco-turcas pone asedio a Niza -ciudad que pertenece a CARLOS III de Saboya, aliado del emperador CARLOS V-  La ciudadela sigue resistiendo. Los defensores son socorridos un mes más tarde por las tropas imperiales, que consiguen levantar el asedio.

Ante la noticia de la llegada de la flota bajo el mando de Andrea Doria, y de los ejércitos de Alfonso de Ávalos que venían desde Milán (ambos al servicio de Carlos I), el 8 de septiembre los atacantes de Niza, se retiran. El socorro de las fuerzas imperiales, sin embargo, no puede impedir que la ciudad sea saqueada por los otomanos, que toman abundantes prisioneros para ser vendidos como esclavos. Las fuerzas otomanas pasarán el invierno en Provenza, desde donde, la primavera siguiente, volverán hacia Constantinopla bordeando y saqueando las costas italianas.

Los franceses, bajo el mando de François, conde de Enghien, derrotan a las fuerzas del imperio en la batalla de Cerisoles en 1544, pero fracasan en su intento de penetrar en Lombardía. En otro frente, CARLOS I de España y ENRIQUE VIII de Inglaterra se unen en la invasión del norte de Francia, sitiando Boulogne-sur-Mer y Soissons. La falta de colaboración entre ingleses y españoles y los agresivos ataques otomanos llevan a CARLOS a abandonar estas conquistas, restaurando el statu quo una vez más

FRANCISCO I y CARLOS (V) se hallan al límite de sus fuerzas, y FRANCISCO I, que ha evitado la catástrofe, se apresura a responder a las ofertas de negociación: el 18 de septiembre de 1544 se firma la paz, solemnemente, en Crépy-en-Valois. El emperador renuncia a toda pretensión sobre Borgoña, y el rey de Francia, a Nápoles, al Artois y a Flandes; se compromete a restituir Saboya y el Piamonte a su duque hereditario. Francia renuncia a su alianza con Turquia y decide apoyar al emperador en su intento de unificar la cristiandad. En su virtud ambos se devuelven los territorios conquistados tras la tregua de Niza (1538) sin beneficio para Francia. A lo largo de veintisiete años Francia y el Imperio se han enfrentado en cuatro guerras sin que ninguno de los dos adversarios haya logrado ventajas sustanciales.