En los siglos V y VI, Armenia queda repartida entre el Imperio romano de Oriente y Persia. Los persas procuran extirpar el cristianismo de las regiones orientales de Armenia dominadas por ellos, lo cual desencadena una insurreción popular. El príncipe Vartán Mamikonían, comandante del ejército armenio, asume el liderazgo de la rebelión. En el año 451, el ejército de 60.000 hombres, bajo su mando, da una batalla contra la tropa persa muy superior, en el valle de Avaraev. Los armenios son derrotados y el príncipe Vartán muerto, pero los persas también sufren pérdidas importantes. Después de ese hecho, los persas renuncian a la colonización espiritual del país. Todos los caídos en esa batalla son canonizados por la Iglesia armenia.

FIRUZ I alcanza el trono sasánida de Persia (459-484). Hijo de Yazdgard II; hermano de Ormuz III, al que vence y sustituye.

En Isfahan (Persia), todos los niños judíos son convertidos a la fuerza a la religión local. Se inicia de este modo una serie de conversiones forzadas de los judíos que tendrán diversas réplicas a lo largo de toda Europa hasta el año 1858.

BALASH (484-488) rey de Persia.

A finales del siglo V, el emperador ZENÓN cierra la escuela teológica de Edesa (Urfa, entre el Éufrates y el Tigris), considerada como nestoriana y se instala en territorio persa. El nestorianismo, pues, se convierte en la religión oficial de los cristianos del Imperio persa en el sínodo de Ctesifonte (486). Al mismo tiempo, los cristianos persas piensan zafarse de la acusación de espías al servicio del emperador de Constantinopla. Separados de Occidente, los nestorianos persas son grandes misioneros, llegando hasta Asia central y China. Por lo que respecta a los armenios, adoptan el monofisismo por oposición a los persas nestorianos y a los griegos de Constantinopla. Los etíopes, que dependen de Alejandría, optan por el monofisismo. Los emperadores conservan la esperanza de rehacer la unidad dogmática y política mediante fórmulas de compromiso. En vano. Eso será ocasión de nuevas disputas y nuevos actos de violencia.

Una rebelión nobiliaria destrona al rey Balash de Persia y entroniza a KAVADH I (488-496) y (499/531). Hijo del rey Firuz I. Reinado turbado por los conflictos con los hunos y los bizantinos, por las iniciativas de los mazdeistas, reformadores religiosos y revolucionarios sociales.

El Imperio romano de Oriente se ve beneficiado por la circunstancia de que Persia está gobernada por una serie de soberanos relativamente débiles. Persia, permanece inmersa en querellas religiosas entre zoroastras y cristianos, y en una lucha en las fronteras orientales y septentrionales con la tribu asiática de los heftalíes. ANASTASIO firma una tregua con KAVADH I, rey de la Persia sasánida, luego de cuatro años de lucha, a fin de poder hacer frente conjuntamente a la amenaza de los heftalíes. Comienza una etapa de entendimiento entre los dos imperios en la cual ANASTASIO es nombrado tutor de Cosroes, futuro rey persa y KAVADH, a su vez, es nombrado tutor de Justiniano, futuro emperador romano

Guerra del Imperio romano de Oriente con Persia 503-505.

Por esta época la guerra entre el Imperio romano de Oriente y los persas parece endémica. Estos últimos alcanzan algunos éxitos, pero en 528, BELISARIO, lugarteniente del emperador bizantino, JUSTINIANO I, los derrota en la primera de las victorias que revelan su genio militar: la batalla de Daras.

COSROES I (531-579) sube al trono persa como rey de reyes. Fue el más capacitado de todos los sasánidas, y entre sus compatriotas se le conocerá como «Cosroes el Alma Inmortal». En la fecha vence a los romanos de Oriente en la batalla de Calínico.