El emperador Carlos V otorga por Real Cédula a la futura capital de dicho territorio, el título de “Leal-Ciudad de San Salvador”.

Tras dos viajes menores a las Indias Occidentales entre 1570 y 1571, en mayo de 1572, Francis DRAKE se embarca nuevamente con la intención de atacar Nombre de Dios, en el istmo de Panamá, donde la flota de Indias española acostumbra aprovisionarse antes de cruzar el océano de regreso a la península ibérica. En julio de ese año fracasa en su intento de apoderarse de la flota española, resultando herido. Permanece en la zona todo ese año, y en 1573, aliado con el marino francés Guillermo Le Testu, captura un convoy español cargado de oro y plata. Cuando DRAKE vuelve a Inglaterra el 9 de agosto de 1573, los escasos 30 marineros que le acompañan son todos ricos de por vida. La Reina ISABEL de Inglaterra, que patrocina a otros piratas como él, también patrocina sus expediciones e incursiones, a pesar de que ha firmado una tregua temporal con España, por lo que no reconoce oficialmente los actos de DRAKE, pero se beneficia de ellos.

Francis DRAKE, en su segundo viaje alrededor del mundo, pasa, en la fecha, el estrecho de Magallanes (21/8/1578-6/9/1578). A continuación saquea las ciudades españolas de la costa: Valparaíso y Lima. Seguirá hacia el Norte, descubrirá California, a la que dará el nombre de “Nueva Albión”. Regresará por Java a Plymouth.

Durante el reinado de ISABEL, los barcos ingleses llevan a cabo una guerra no declarada contra las posesiones españolas en América y contra los navíos españoles que transportan mercancías (incluyendo oro y plata) a Europa. A FELIPE II no le queda sino sulfurarse hasta que esté en condiciones de emprender una guerra en gran escala contra Inglaterra. El corsario inglés más importante es Francis DRAKE. Éste en una incursión contra las posesiones españolas, costea Sudamérica descubriendo el paso marítimo que ahora se llama «estrecho de Drake», y que se extiende entre aquel subcontinente y la Antártida. A continuación saquea la indefensa costa occidental de las Américas, llegando por el Norte hasta la bahía de San Francisco. Luego continúa rumbo Oeste hasta llegar a Inglaterra en 1580, lo que le convierte en el segundo expedicionario que circunnavega la Tierra.

Francis DRAKE llega a Plymouth (Inglaterra) después de su segundo viaje alrededor del mundo cargado de botín español, y la reina ISABEL sube a bordo de su barco y allí mismo le nombra caballero, tomando después su parte del botín para el tesoro nacional. Para el antiguo pirata comenzaba su etapa más brillante, convertido en verdadero símbolo del nuevo poder naval de Inglaterra. FELIPE II se enfurece, como es bien comprensible.

También los ingleses se empeñaron en agrietar y desgastar el imperio hispánico en América. DRAKE y otros corsarios con patente real realizaron a partir de 1585 triunfantes periplos a través de todo el Atlántico, causando serios quebrantos a la marina mercante y a determinados territorios españoles, portugueses y americanos.

Hacia 1609, la Real Audiencia dictamina que el virrey de Nueva España no debe ser, en ningún caso, el gobernador de Guatemala. Esto supone un gran avance en la autonomía de la región.

La fundación española en el territorio actual de Bolivia se caracteriza por presentar una base minero-agrícola. La ciudad de Potosí, la más poblada de América en 1574 (120.000 habitantes), se convierte en un gran centro minero por la explotación de las minas de plata del Cerro Rico de Potosí y en 1611 es la mayor productora de plata del mundo. El rey CARLOS I ha otorgado a esta ciudad el título de villa imperial después de su fundación.

Son abolidas todas las Encomiendas de las colonias americanas cuyos titulares residen en España.

A España le preocupa que los franceses de Luisiana puedan expandirse en dirección Sur, hacia los territorios españoles. Esto explica la fundación de Albuquerque en 1706 y San Antonio en 1718, en un intento de subrayar su presencia en aquellas tierras y su posesión de las mismas.