Aprovechando las derrotas imperiales en Hungría y en Argel, FRANCISCO I, con el pretexto de que un embajador suyo ha sido asesinado mientras atravesaba el Milanesado, camino de Turquía, reanuda en 1542 la guerra contra CARLOS (V) de Alemania. Una vez más, su objetivo es Milán. Pero los ejércitos franceses son rechazados muy pronto en Luxemburgo y en Rosellón, y no consiguen establecerse más que en Artois y en Flandes. CARLOS (V) de Alemania obtiene la alianza del rey ENRIQUE VIII de Inglaterra. Ante esta coalición, FRANCISCO I no duda en colaborar abiertamente, en el plano militar, con el Islam. Polin de la Garde, enviado del rey cristiano, conduce desde Constantinopla una flota mandada por HAYREDDIN BARBARROJA, cuyas naves se unen con los barcos franceses a la altura de Niza, que pertenece al duque de Saboya.

Después de varios fracasos en el intento de convocar un Concilio Ecuménico, el papa PABLO III -en la fecha- convoca un concilio que debe reunirse en Trento. La elección del lugar satisface la petición de “un concilio en tierras alemanas”, puesto que Trento pertenece al Imperio, y tiene, además, la ventaja de un fácil acceso desde Italia. Pero otra vez fracasa la convocatoria, porque FRANCISCO I de nuevo toma las armas contra el emperador CARLOS V.

Guerra entre España y Francia (1542-1546). Una de las denominadas Guerras italianas. FRANCISCO I, aliado con SOLIMÁN I del Imperio otomano lanza una invasión final de la península italiana.

En el marco de la Guerra Italiana, de 1542 a 1546, una flota con fuerzas franco-turcas pone asedio a Niza -ciudad que pertenece a CARLOS III de Saboya, aliado del emperador CARLOS V-  La ciudadela sigue resistiendo. Los defensores son socorridos un mes más tarde por las tropas imperiales, que consiguen levantar el asedio.

Ante la noticia de la llegada de la flota bajo el mando de Andrea Doria, y de los ejércitos de Alfonso de Ávalos que venían desde Milán (ambos al servicio de Carlos I), el 8 de septiembre los atacantes de Niza, se retiran. El socorro de las fuerzas imperiales, sin embargo, no puede impedir que la ciudad sea saqueada por los otomanos, que toman abundantes prisioneros para ser vendidos como esclavos. Las fuerzas otomanas pasarán el invierno en Provenza, desde donde, la primavera siguiente, volverán hacia Constantinopla bordeando y saqueando las costas italianas.

Los franceses, bajo el mando de François, conde de Enghien, derrotan a las fuerzas del imperio en la batalla de Cerisoles en 1544, pero fracasan en su intento de penetrar en Lombardía. En otro frente, CARLOS I de España y ENRIQUE VIII de Inglaterra se unen en la invasión del norte de Francia, sitiando Boulogne-sur-Mer y Soissons. La falta de colaboración entre ingleses y españoles y los agresivos ataques otomanos llevan a CARLOS a abandonar estas conquistas, restaurando el statu quo una vez más

Los ingleses ponen sitio a Boulogne mientras las tropas imperiales de CARLOS (V) avanzan por el este, llevando el pánico a París, y sus vanguardias llegan hasta Meaux, a 40 kilómetros de la capital.

FRANCISCO I y CARLOS (V) se hallan al límite de sus fuerzas, y FRANCISCO I, que ha evitado la catástrofe, se apresura a responder a las ofertas de negociación: el 18 de septiembre de 1544 se firma la paz, solemnemente, en Crépy-en-Valois. El emperador renuncia a toda pretensión sobre Borgoña, y el rey de Francia, a Nápoles, al Artois y a Flandes; se compromete a restituir Saboya y el Piamonte a su duque hereditario. Francia renuncia a su alianza con Turquia y decide apoyar al emperador en su intento de unificar la cristiandad. En su virtud ambos se devuelven los territorios conquistados tras la tregua de Niza (1538) sin beneficio para Francia. A lo largo de veintisiete años Francia y el Imperio se han enfrentado en cuatro guerras sin que ninguno de los dos adversarios haya logrado ventajas sustanciales.

Cuando el Tratado de Crépy acaba con las guerras entre CARLOS V y FRANCISCO I, PABLO III retoma el proyecto de convocar un concilio. Dado que los protestantes repudian un concilio presidido por el Papa, CARLOS está decidido a someter a obediencia a los príncipes por fuerza de las armas. PABLO promete ayudarle con trescientos mil ducados y veinte mil soldados de infantería; con la condición de que CARLOS no entre en tratos por separado con los protestantes y no realice acuerdos perjudiciales a la Fe o a los derechos de la Santa Sede.

Sangrienta persecución de los valdenses (restos de la secta medieval) en el norte de Provenza por FRANCISCO I