Se dice (pero no está probado) que viudo de Isabel I en 1504, el Rey Católico propuso a JUANA la Beltraneja que se casara con él. Así esperaba FERNANDO resucitar los títulos de esta princesa a la sucesión de Enrique IV y quitar el reino de Castilla a Felipe de Austria, que gobernaba a nombre de Juana I la Loca. La Beltraneja no quiso aceptar como esposo al que en otro tiempo la había declarado hija adulterina de Juana de Portugal y Beltrán de la Cueva.

Tras el fallecimiento  de Isabel la Católica en Medina del Campo en 1504, las Cortes reunidas en Toro tienen el objetivo de confirmar el testamento de la reina,por el que se nombra heredera del trono  a su hija Juana (la Loca) y regente, durante la ausencia de ésta o por enfermedad, a Fernando elCatólico. Tras aprobar las 83 leyes que unifican el derecho de sucesión en Castilla, se despacha una comisión a Flandes para dar cuenta de los acordado. Se inicia, pues, la primera regencia de FERNANDO el Católico sobre la Corona de Castilla. Hasta 1516, los documentos oficiales estarán redactados sólo en nombre de JUANA.

Inmediatamente se pone de relieve la actitud hostil de diversos sectores de la nobleza hacia el monarca aragonés. Entre algunas de sus actitudes, ayudan a CÉSAR de BORGIA a escapar y a llegar hasta Navarra. El rey consorte, JUAN d\’Albert, cuñado de CÉSAR, está en guerra contra los partidarios de FERNANDO de Aragón.

En 1505 bajo las órdenes del almirante Ramón de Cardona, los castellanos ocupan en el norte de África, Mers-el-Kebir.

FELIPE el Hermoso hace público, que no admite la regencia de su suegro FERNANDO ni nada que disminuya sus derechos como esposo de la reina. FERNANDO de Aragón, molesto por la ingratitud de algunos nobles abandona Castilla que con su prudencia y su valor había salvado después de morir ENRIQUE IV, llevada a los gloriosos tiempos de Granada y haciéndola sobresalir a la vida europea con las campañas de Italia. La monarquía hispánica, en efecto, aparece en el horizonte europeo, a comienzos del siglo XVI, como una gran potencia. En el logro de este objetivo mucho han tenido que ver las armas, pero también la habilidad diplomática de FERNANDO el Católico, al que se ha presentado, en numerosas ocasiones, como el prototipo del príncipe maquiavélico.

FERNANDO II el Católico, desea reorganizar sus posesiones ultramarinas.

FERNANDO II el Católio y LUIS XII de Francia, firman en Blois (Francia), en la fecha, el Tratado de Blois para poner fin a las tensiones sobre el Reino de Nápoles. En esta Tratado, FERNANDO de Aragón previendo la suerte de su reino, la Corona de Aragón, cuando él faltase, acepta casarse con GERMANA de Foix, sobrina de los dos monarcas firmantes del tratado, en busca de descendencia. LUIS XII cede los derechos del reino napolitano a ella y a los futuros hijos del matrimonio. (De este matrimonio nacerá Juan, pero no sobrevivirá). Si el príncipe Juan hubiese sobrevivido, las coronas de Castilla y Aragón se hubiesen separado. El joven príncipe hubiese heredado los territorios de sus padres (Catalunya, Aragón, Valencia, Mallorca, Cerdeña, Sicilia Nápoles y todas las plazas africanas situadas al este del Muluia), mientras que Carlos, el nieto de Fernando e Isabel, hubiese recibido la corona de Castilla. Y, precisamente, será la muerte del príncipe Juan la que permitirá que Carlos acabe siendo el primer soberano común de las coronas de Castilla y Aragón, aunque seguirán siendo estados diferentes hasta que los estados de la corona de Aragón serán conquistados e integrados en la corona de Castilla, nombrada desde entonces Reino de España, por los ejércitos de Felipe V (los reinos de Aragón y Valencia en 1707; Catalunya en 1714).

Concordia de Salamanca. Acuerdo entre Fernando el Católico y su yerno, Felipe el Hermoso, tras la anunciada boda del primero con Germana de Foix y sus buenas relaciones con Francia, en el que principalmente acuerdan que Fernando, Felipe el Hermoso y su esposa Juana, gobernarán conjuntamente Castilla y León; las cédulas irían firmadas por los tres  y encabezadas con la leyenda»los reyes y la reina…»; Felipe el Hermoso y Juana la Loca serían jurados a su llegada a España, en las Cortes de Castilla, y Fernando nombrado gobernador perpetuo. Las rentas de los reinos y los territorios americanos serían divididos a partes iguales entre los hijos de Fernando el Católico. Esta pacto o acuerdo será firmado el 6 de enero de 1506.

Pero FELIPE y sus partidarios se oponen a la propuesta de encerrar a JUANA y rechazan la tesis de la locura considerando que los problemas psicológicos de JUANA son pura \»malicia\». El cálculo de FELIPE el Hermoso es evidente: si admite que su mujer está loca, deberá atenerse al testamento de la reina Isabel y confiar la regencia, hasta que CARLOS tenga veinte años, a FERNANDO el Católico; si acepta que JUANA está en condiciones de gobernar, FERNANDO el Católico queda descartado y FELIPE el Hermoso puede tomar parte en la gobernación del reino. Es una lucha por el poder entre FERNANDO el Católico y FELIPE el Hermoso. Por otra parte, la aristocracia castellana, con algunas excepciones, es partidaria de FELIPE el Hermoso. FERNANDO el Católico no tiene más remedio que abandonar la partida y retirarse a sus estados de Aragón. FELIPE el hermoso se dirige a Castilla, en la primavera de 1506, para hacerse cargo del gobierno, en nombre de la reina JUANA que le acompaña.

De vuelta de América, ignorando (?) aún que ha descubierto un nuevo continente, Cristobal COLÓN se ha refugiado en la ciudad de Valladolid donde fallece, en la fecha, prácticamente ignorado. En sus últimos momentos le acompañan sus dos hijos Diego y Fernando que son los principales beneficiarios (según el testamento redactado el día anterior) de una herencia que es más teórica que real. Diego es el hijo que COLÓN ha tenido con su esposa portuguesa Felipa Moniz de Perestrello y Fernando es el hijo que ha tenido con su amante Beatriz Enríquez. Tras su muerte, se lleva a cabo en su cuerpo el proceso llamado descarnación, mediante el cual se quita toda la carne de los huesos. Se le entierra inicialmente en Valladolid y posteriormente será trasladado al Monasterio de la Cartuja en Sevilla. Por deseo de su hijo Diego, será trasladado más tarde a Santo Domingo en 1542. Tras la conquista de la isla de Santo Domingo en 1795 por los franceses, se trasladarán sus restos a La Habana, y tras la guerra de la independencia de Cuba en 1898, se volverán a trasladar a la Catedral de Sevilla, donde reposarán en un suntuoso catafalco.