El Papa JULIO II vuelve a aliarse, esta vez con Venecia y España, pues quien amenaza ahora a los Estados Pontificios -y a toda Italia- es Francia. Los monarcas franceses siguen pensando que la península -o al menos la mayor parte de ella- pertenece a su esfera de influencia. Milán ya está en su poder, y Florencia, Ferrara y Génova les sirven.

Ahora los franceses quieren apoderarse del Reino de Nápoles, cosa que ni el papa JULIO II, ni la República de Venecia -y menos España- están dispuestos a permitir. Pero las tropas venecianas y pontificias sufren una grave derrota en Rávena (1512) y su situación es crítica. En Rávena muere también Gastón de Foix. A pesar de tanta guerra, el papa JULIO II tiene tiempo para impulsar el arte y ser un generoso mecenas.

FRANCISCO I, rey de Francia, se dispone a hacer exactamente lo mismo que sus predecesores, sabiendo que ellos no han conseguido nada, atacando el Milanesado. Y es que los recursos franceses continúan siendo enormes. FRANCISCO I, puede reunir en Lyon un ejército de 30.000 hombres, con mercenarios vascos, navarros, alemanes, balcánicos, y la “gendarmería” de los nobles en la que figuran todos los grandes nombres de Francia; la artillería cuenta con unas 400 piezas. Como los suizos, aliados de Milán, custodian el Monte Cenís y el Monginebra, tienen que pasar por los difíciles senderos del Col de la Argentière. Sorprendidos, los suizos se repliegan sobre Milán, y la batalla se entabla a pocos kilómetros de la ciudad, en la llanura, cerca del pueblo de Marignano, el 13 de septiembre de 1515. Es la primera vez que la artillería desempeña un papel tan importante, abriendo grandes brechas entre las cerradas filas de la infantería. Después de dieciocho días de incertidumbre la llegada de los venecianos decide el final: los suizos huyen -por primera vez en dos siglos- y SFORZA se rinde al vencedor.

En 1517, el Sultanato de los Mamelucos de Egipto cae bajo el dominio Otomano-turco, siendo Chipre cercado por las fuerzas del poderoso Imperio. Ante tales acontecimientos, los venecianos construyen nuevas murallas en Famagusta y refuerzan las existentes fortalezas del castillo de Keriña ya que las existentes resultan ineficaces en vista de los considerables avances técnicos habidos en el campo de la artillería.

En 1570, un emisario turco pide la inmediata cesión de Chipre, y las opinones se dividen clara y radicalmente. La rendición significaría el sacrificio de la más importante posesión veneciana, y consecuentemente podría acarrear la pérdida de otras como Creta y Corfú. La otra postura sería la guerra contra el imperio otomano, que podría apoderase hasta de Venecia. Cuando esta disyuntiva se somete a debate, el ultimátum turco es rechazado por 220 votos contra 199. Todo depende de FELIPE II, toda vez que Venecia es odiada por muchos reyes a causa de ser república; sólo la escucha el Papa Pío V, que ve en su llamamiento un posible modo de hacer realidad su más preciada esperanza: la de colocarse a la cabeza de una liga marítima y “lanzar una nueva cruzada contra los infieles”, ocupando la isla.

Por fin, en la fecha, se constituye la Liga Santa, contribuyendo los venecianos con 1/3 de las tropas y fondos. Queda constituida por España, Venecia y los propios Estados Pontificios, con participación genovesa. Al frente de las fuerzas combinadas pone el papa a don Juan de Austria, hermanastro de Felipe II, a quien define, utilizando la cita evangélica referida a Juan el Bautista, como «un hombre enviado por Dios, que se llamaba Juan». Las capitulaciones de la Liga fijan detalladamente los recursos militares con que ha de contribuir cada uno de los participantes. El papa asume el compromiso de aportar 12 galeras aparejadas y dispuestas, 3.000 soldados de infantería y 270 jinetes con sus monturas. También se comprometen los coaligados a acudir en socorro de cualquiera de los miembros de la Liga que se vea atacado por los turcos, en especial si los territorios en peligro son los de la santa sede. Como cláusula de penalización para quien no atienda sus obligaciones de confederado, el Papa impone en las estipulaciones la pena de excomunión latae sententiae y el entredicho con pérdida de sus posesiones y liberación del juramento de fidelidad de sus súbditos.

La República de Venecia ejerció su dominio sobre Chipre desde 1489, hasta la invasión turco-otomana en 1571. En la fecha, la fortaleza de Famagusta sucumbe. Las noticias de este evento tardan casi dos meses en llegar a la república, la cual decide que es demasiado tarde para intentar la recuperación de Chipre.

En la fecha, en el enfrentamiento entre el mundo Occidental y el Imperio Otomano, parte de Messina la gran armada con destino al Golfo de Lepanto. La escuadra hispano -vaticano -veneciana parte al mando de Juan de Austria en busca de la turca.

En la fecha, Venecia firma con el sultán un tratado de paz tan pírrico y desfavorable que podría haberse evitado la batalla de Lepanto. La república renuncia humillantemente a sus reclamaciones sobre Chipre, así como a los territorios dálmatas, devolviendo a los turcos sus propias conquistas en Albania. Su única posesión oriental importante después de estos sucesos
es la isla de Creta (o Candia, como la llaman los venecianos) .

Fallece, a causa de una epidemia de peste, en Venecia, el famoso pintor TIZIANO VECELLIO.