LUIS XII de Francia se ha enamorado de ANA de Bretaña, viuda de Carlos VIII. Para poder divorciarse, pues está casado con Juana de Valois, necesita el permiso del Papa, ALEJANDRO VI. Éste está dispuesto a negociar dicho permiso a cambio de territorios, pues desea crear un principado para su bastardo predilecto: CÉSAR BORGIA.

LUIS XII, nieto de Valentino Visconti, se declara heredero de la antigua dinastía que ha reinado en Milán, antes de ser suplantada por los SFORZA. Reprocha a LUDOVICO el Moro su condición de aliado y vasallo de MAXIMILIANO de Austria. Pero, además del deseo de borrar el fracaso de su predecesor, hay también motivos personales que le empujan hacia la península italiana. Invade, pues, el Milanesado y expulsa a LUDOVICO el Moro que se refugia en la corte del emperador MAXIMILIANO. El rey de Francia, presta tropas a CÉSAR Borja para que conquiste la Romaña y deja un retén en Milán para garantizar la sumisión de la ciudad. Al fin LUIS XII se casará con ANA de Bretaña.

A finales del siglo XV, Francia había superado las divisiones territoriales de su pasado feudal y se convirtió en una monarquía nacional que incorporaba la mayoría de los territorios comprendidos entre los Pirineos y el canal de la Mancha. La estructura social estaba todavía dominada por la nobleza terrateniente y la tierra seguía siendo la fuente de riqueza principal. Sin embargo, en la mitad del siglo siguiente, la paz interna, el aumento de la población, la afluencia a Europa de oro y plata traídos de América por los españoles y los trabajos públicos del gobierno estimularon el crecimiento de la economía, que elevó la posición social de los grandes comerciantes, los banqueros y los cobradores de impuestos. Por otra parte, la nobleza, dependiente de las rentas monetarias fijas y de las deudas, vio cómo la inflación amenazaba su poder económico y su posición social.

FERNANDO II de Aragón y LUIS XII de Francia firman en 1500 un tratado reservado (el Tratado de Chambord-Granada) repartiéndose el reino de Nápoles, adjudicando al francés las provincias de Labor y los Abruzos, con los títulos de rey de Nápoles y de Jerusalén y el español el resto, con el título de duque de Pulla y de Calabria.

LUIS XII de Francia, más realista que su antecesor, Carlos VIII, llega a un acuerdo con FERNANDO el Católico. En efecto, el «Tratado de Granada» supone el final de las negociaciones entre FERNANDO el Católico y LUIS XII de Francia, en virtud de las cuales, FEDERICO I de Nápoles es desposeído del trono. La zona norte del reino quedará bajo la influencia francesa y todo el sur, bajo el poder español.

Las complicaciones que surgen a la hora de aplicar el Tratado de Granada del año 1500, para repartirse entre LUIS XII y FERNANDO el Católico el reino de Nápoles (disputa por la ocupación de las provincias centrales, Basilicata, Capitanata y Principado) desembocan en una reanudación de las hostilidades militares entre españoles y franceses.

JUANA no sólo es una mujer inteligente, además de hermosa, sino que está también dotada de una carácter resuelto. Así será famosa la anécdota del castillo de Blois cuando -de regreso a España con su marido FELIPE- se niega a echar en la ofrenda la moneda de oro que le ha proporcionado la reina francesa Ana de Bretaña, esposa de LUIS XII. FELIPE ya lo ha hecho consintiendo así en mostrar su vasallaje como archiduque de Borgoña al rey francés LUIS XII, pero la entonces heredera del trono hispánico, consciente de su dignidad, se desprende de uno de sus valiosos zarcillos antes que mostrar sumisión. El gesto de independencia, evidentemente, no gusta en la corte gala y el viaje ha de reanudarse a la primera oportunidad.

FEDERICO I, junta sus armas con las de LUIS XII, rey de Francia, para conquistar el reino de Nápoles; pero luego vuelven las armas uno contra otro por desacuerdo en la repartición.

Derrota del duque de Némours en la batalla iniciada el día anterior, en Cerignola, por Gonzalo Fernández de Córdoba, el Gran Capitán, que no había aceptado suspender las hostilidades contra Francia pese al acuerdo firmado por Felipe el Hermoso con Luis XII de Francia, que a su vez se oponía a la política de Fernando el Católico, suegro de Felipe. Luis deberá renunciar a sus pretensiones sobre Italia.

Manda LUIS XII un nuevo ejército a Italia, que es igualmente vencido a orillas del Garellano (28–29 de diciembre de 1503), y los franceses tienen que rendir la plaza fuerte de Gaeta y dejar libre el campo a los españoles. El Gran Capitán. en su segunda campaña italiana, no sólo ha derrotado en toda regla al enemigo, sino que ha consolidado un nuevo orden europeo. Su recompensa es ser nombrado virrey de Nápoles, donde, en la fecha, entra victorioso.