Para defender a los milaneses, LUIS XII dispone de un gran hombre de armas, su sobrino Gaston de Foix. Éste, en la fecha, sorprende a los enemigos con marchas rápidas y con bruscas ofensivas: salva a Bolonia, asediada por el papa, bate a los venecianos cerca de Mantua, y toma Brescia.

Ahora los franceses quieren apoderarse del Reino de Nápoles, cosa que ni el papa JULIO II, ni la República de Venecia -y menos España- están dispuestos a permitir. Pero las tropas venecianas y pontificias sufren una grave derrota en Rávena (1512) y su situación es crítica. En Rávena muere también Gastón de Foix. A pesar de tanta guerra, el papa JULIO II tiene tiempo para impulsar el arte y ser un generoso mecenas.

El conflicto entre Francia y el papa desemboca en guerra abierta. LUIS XII se dirige a Italia con un gran ejército dispuesto a aplastar a las tropas coaligadas. En abril de 1512 se entabla una cruenta batalla en Rávena en la que los ejércitos franceses se muestran superiores inicialmente y hasta podrían haber resultado victoriosos si no hubiese encontrado la muerte en la pelea su jefe Gastón de Foix. A partir de este momento sólo cosechan derrotas: han de abandonar Milán, pierden las ciudades de Bolonia, Parma, Reggio y Piacenza, las tropas suizas los vencen en Novara y fuerzas de la Liga de Cambrai les hacen traspasar los Alpes y aún los acosan hasta Dijon, mientras los ingleses amenazan con cruzar el estrecho y MAXIMILIANO se dispone a penetrar por su frontera.

El emperador MAXIMILIANO interviene, a su vez. En Novara (1513), los suizos derrotan a los franceses, que no sólo evacúan Italia, sino que ven sus fronteras atacadas por ENRIQUE VIII, por MAXIMILIANO y por los suizos.

La batalla de Novara, en 1513, marca el momento del apogeo militar helvético, al vencer al ejército francés; entre el botín conseguido figura además de los estandartes conquistados al enemigo, un oso vivo, que fue llevado a Berna y desde entonces siempre ha habido osos en esta ciudad.

La batalla de Guinegate fue un enfrentamiento militar ocurrido el 16 de agosto del año 1513 entre las tropas inglesas, dirigidas por el rey ENRIQUE VIII, y los franceses, acaudillados por el mariscal Jacques de La Palice, en el contexto de la Guerra de la Liga de Cambrai. Los tiempos del arco largo han pasado. Ahora privan los cañones franceses, las armas de fuego individuales españolas y las picas suizas. Pero el encuentro, que tuvo lugar en Enguinegatte, Paso de Calais (Francia), se saldó con una victoria inglesa. El combate fue llamado también la «batalla de las espuelas», debido a la premura de los franceses por abandonar el campo de batalla.

ENRIQUE VIII, aconsejado por el canciller WOLSEY, firma la paz con Francia y casa a su hermana María de Inglaterra con LUIS XII, rey de Francia. No obstante busca preferentemente la alianza con su sobrino CARLOS V hasta la victoria de éste en Pavía (1525)

Fallece el rey de Francia, LUIS XII, sin dejar sucesión masculina. Muere  a consecuencia de los excesos impuestos por su joven esposa, la princesa María, hermana del rey de Inglaterra.

Francisco de Angulema, sucede a su primo (y cuñado) Luis XII en el trono de Francia. Lo hace como FRANCISCO I de Valois (1515-1547). Es yerno y primo del fallecido Luis XII. Con veinte años de edad, alto, dado a los ejercicios deportivos, caballeresco, no piensa más que en las aventuras de guerra y aspira a reconquistar Milán a costa de Maximiliano Sforza, porque la considera como herencia suya. FRANCISCO I incrementa significativamente tanto el poder como el prestigio de Francia. Gobierna de forma personal y nunca convoca a los Estados Generales.

En Francia, el aumento de la población, sin el correspondiente aumento en la producción, y la inflación monetaria lleva a la mayoría del pueblo a la pobreza. La Reforma protestante, que se extiende desde Alemania durante el reinado de FRANCISCO I, atrae a muchos seguidores.