El rey de Escocia, JACOBO V, lo vuelve a intentar y se desposa con la francesa María de Guisa o de Lorena, miembro de una poderosa familia francesa. Gobernó el país como regente mientras su hija era enviada a Francia para que allí recibiera educación. Los vínculos entre Francia y Escocia se reforzaron más que nunca.

El emperador CARLOS del SIRG, con sus posesiones repartidas por toda Europa occidental, gobierna a veintiséis millones de personas; SOLIMÁN, a veintisiete millones. Son dos antagonistas dignos el uno del otro. A CARLOS V le consta que no puede enfrentarse a SOLIMÁN teniendo a sus espaldas un mortal enemigo como Francia (e igualmente a SOLIMÁN le consta que a sus espaldas tiene un mortal enemigo como Persia). En el Mediterráneo, BARBARROJA, a quien FRANCISCO I ha franqueado los puertos, reanuda sus saqueos y ataca a Nápoles, y reconquista Bizerta. En Hungría, SOLIMÁN inflige una dura derrota a FERNANDO, hermano del emperador, en la batalla de Eszek. CARLOS (V) ya no dispone de medios para responder a aquellos ataques conjuntos, y decide reunirse -en la fecha- con FRANCISCO I en Aigues-Mortes. En este coloquio, el rey de Francia promete no reanudar su alianza con los turcos. El emperador le entrega, a cambio, Saboya y los dos tercios del Piamonte, dejando sin resolver la cuestión de Milán.

PABLO III mantiene una estricta neutralidad en las constantes disputas entre FRANCISCO I y CARLOS V, a pesar de que CARLOS le insiste a que apoye el imperio sometiendo a FRANCISCO a la reprobación de la Iglesia. El pontífice les induce a sostener una conferencia en Niza concluyendo, en la fecha, en una tregua de diez años, conocida como Tregua de Niza. Como muestra de buena voluntad, una nieta de PABLO III se casará con un príncipe francés, y el emperador entregará a su hija, Margarita de Austria en matrimonio, a Octavio Farnesio. Esta tregua sólo se mantendrá tres años.

En 1539, FRANCISCO I, rey de Francia, excluye el latín de los actos jurídicos e impone el uso exclusivo del francés. FRANCISCO I, rey de Francia, será un destacado mecenas que hará florecer el arte renacentista francés y la educación.

Desde el comienzo de su reinado, el emperador CARLOS V del SIRG obtiene la mayor parte de sus recursos de las ricas provincias de los Países Bajos, pero éstas son hostiles a la política antifrancesa desarrollada por el emperador, porque perjudica a su comercio. En 1539, MARÍA, gobernadora de los Países Bajos, impone a sus súbditos un nuevo tributo para sufragar las guerras contra Francia, pero los ciudadanos de Gante se niegan a aceptarlo, se apoderan de la ciudad incitando a la revuelta a las ciudades vecinas y llaman en su ayuda al rey de Francia. FRANCISCO I les abandona, como había hecho Luis XI con los habitantes de Lieja sublevados contra Carlos el Temerario. MARÍA aplasta sin contemplaciones la revuelta.

Para sofocar la rebelión que se ha suscitado en Gante, CARLOS (V) sale precipitadamente de Aigues-Mortes para trasladarse a dicha ciudad. CARLOS cruza Francia con el permiso de FRANCISCO I y cuando llega a Gante la revuelta se sofoca, con su sola presencia. Nueve dirigentes son ejecutados, la villa pierde sus privilegios y tienen que pagar una indemnización, siendo obligados a mantener una guarnición. Al ver cómo trataba Francia a sus aliados, los príncipes alemanes, preocupados, buscan la reconciliación con el emperador.

FRANCISCO I de Francia no tarda en arrepentirse de la tregua firmada con el emperador. En 1540 considera como una ofensa la donación del Milanesado que CARLOS (V) de Alemania hace a su hijo, el infante don FELIPE. El condestable de Montmorancy, partidario de una política de paz cae rápidamente en desgracia.

FRANCISCO I, rey de Francia, faltando a la tregua pactada, ataca los Países Bajos y el condado de Rosellón siendo indispensable armar milicias e imponer, en consecuencia, sacrificios dinerarios. El delfín de Francia, ENRIQUE, asedia Perpignan, pero las fuerzas catalanas impiden la pérdida de la plaza.

Aprovechando las derrotas imperiales en Hungría y en Argel, FRANCISCO I, con el pretexto de que un embajador suyo ha sido asesinado mientras atravesaba el Milanesado, camino de Turquía, reanuda en 1542 la guerra contra CARLOS (V) de Alemania. Una vez más, su objetivo es Milán. Pero los ejércitos franceses son rechazados muy pronto en Luxemburgo y en Rosellón, y no consiguen establecerse más que en Artois y en Flandes. CARLOS (V) de Alemania obtiene la alianza del rey ENRIQUE VIII de Inglaterra. Ante esta coalición, FRANCISCO I no duda en colaborar abiertamente, en el plano militar, con el Islam. Polin de la Garde, enviado del rey cristiano, conduce desde Constantinopla una flota mandada por HAYREDDIN BARBARROJA, cuyas naves se unen con los barcos franceses a la altura de Niza, que pertenece al duque de Saboya.

Después de varios fracasos en el intento de convocar un Concilio Ecuménico, el papa PABLO III -en la fecha- convoca un concilio que debe reunirse en Trento. La elección del lugar satisface la petición de «un concilio en tierras alemanas», puesto que Trento pertenece al Imperio, y tiene, además, la ventaja de un fácil acceso desde Italia. Pero otra vez fracasa la convocatoria, porque FRANCISCO I de nuevo toma las armas contra el emperador CARLOS V.