En la primavera de 1524 se reúne de nuevo en Nüremberg la dieta alemana. Ante la agitación creciente de los innovadores, el gobierno central del emperador se muestra más decidido a tomar medidas enérgicas para defender el catolicismo. El papa CLEMENTE VII envía como legado suyo al cardenal Campegio, el cual desde un principio exige, en nombre del papa, la ejecución del edicto de Worms. La respuesta de los príncipes es insuficiente. Admiten oficialmente dicho edicto, pero sólo se comprometen a su cumplimiento «en cuanto sea posible».

Las predicaciones luteranas sobre la libertad cristiana y contra la opresión de la autoridad eclesiástica y aun contra el emperador, contribuyen, indudablemente, a revolver las pasiones, ya desde antiguo contenidas, y a desatar la revuelta general que se conocerá en la historia como «Guerra de los campesinos alemanes» (1524-1525). Los campesinos de la Selva Negra (Suabia), oprimidos por el aumento del poder de los nobles, proponen sus reivindicaciones en doce célebres puntos («Doce artículos del campesinado en Suabia»). Entre otras cosas, exigen la abolición de la servidumbre, el libre disfrute de la caza, la supresión de los diezmos, libertad en la elección de sus pastores, todo «conforme al evangelio». El movimiento no tarda en extenderse y los campesinos de Alemania Central y Meridional se sublevan con una clara tendencia a la revolución política y social.

El 23 de diciembre de 1524, la regente de Valencia concede un indulto a los «perayres» en un documento oficial que es considerado uno de los primeros redactados en castellano en el Reino de Valencia, lo que ha llevado a que algunos vean en la derrota de los «agermanats» una causa de la imposición de dicha lengua, al considerarlo como una represalia más contra los perdedores.

1.500 soldados españoles fracasan contra los bereberes en sus intentos de reconquistar el peñón de Vélez de la Gomera.

En España -ante todo, en Castilla- la política imperial no va a interesar especialmente porque se da preferencia a otros objetivos, como son los africanos y antiturcos. Sólo la defensa de la frontera pirenaica, donde los franceses no se resignan a la pérdida de Navarra, podrá llegar a ser considerada como absolutamente propia frente a otra guerras del Emperador.

Con la conquista de México y Perú, el imperio español obtiene grandes riquezas en oro, plata y piedras preciosas. Es su intención llevar tales riquezas a la Corona española, por lo que dos flotas de galeones armados salen de España anualmente en ruta hacía el Nuevo Mundo con el fin de recoger y transportar los tesoros obtenidos de vuelta a \»puerto seguro\»: España. Los galeones son el único modo de transporte y los vientos la única fuente de \»combustible,\» por lo tanto favorecidas por los constantes vientos alisios que soplan desde África hasta las islas del Caribe, las dos flotas españolas, una en su ruta hacia el puerto de Veracruz e islas Filipinas y la otra hacía Portobelo en Panamá, pasan por las costas de Puerto Rico. Para estos galeones cargados con tesoros, el Mar Caribe es una ruta de vital importancia. España ha reclamado el mar Caribe como territorio \»exclusivo\», lo que desencadena constantes ataques de piratas y de potencias enemigas.

Esta situación hizo que el cruzar dicha ruta se convirtiera en un reto peligroso. La estratégica localización de la isla, y la profundidad de la bahía de San Juan propiciaron que el Rey Felipe II ordenara la construcción de fortificaciones en torno a la isleta de San Juan. Esto convirtió a la antilla en la \»llave de las indias\» y puerta del imperio español en América. De este modo, Puerto Rico se convertía en un puerto seguro en el cual los barcos españoles podían protegerse de sus enemigos. Esta fue una de las razones por la cual la Corona española ve la necesidad de fortificar la ciudad de San Juan y convertirla conjuntamente con su puerto en una poderosa base naval que les permitiera controlar el acceso de las rutas hacia las Indias.

JUANA la Loca en su encierro en Tordesillas está acompañada de su última hija, la infanta CATALINA. Ahora bien, las exigencias de la política internacional llevan a CARLOS I a concertar la boda de su hermana CATALINA con el rey JUAN III de Portugal. Hecho que tiene lugar en la fecha y de este modo JUANA ve salir de Tordesillas a su hija, convertida ya en reina del país vecino.

Aunque motivada en parte por la posesión de Borgoña, la disputa entre las Casas de Austria y de Valois escontrará su escenario predilecto en la lucha por el control del espacio italiano, ahora no tanto en el sur napolitano como en el norte peninsular, donde el dominio del Milanesado será el principal objetivo de los contendientes. Así, el suelo de Italia continuará siendo devastado por una interminable guerra dinástica, en la que la satisfacción y cumplimiento de supuestos derechos a la posesión de este o aquel territorio no eran más que meros pretextos para enmascarar una conflagración de fuerzas que luchaban por ganar la hegemonía en Europa.

La ciudad de Pavía (Lombardía, Italia) está ocupada por 400 españoles y 5.000 lansquenetes alemanes al mando de Leyva. Los franceses la sitian y se atrincheran en una posición que parece inexpugnable. Para levantar el sitio, una nueva unidad de lansquenetes imperiales cruza los Alpes y, en la fecha, ataca el campamento francés. Le sigue una terrible matanza, en la que encuentran la muerte 10.000 hombres. El rey de Francia, FRANCISCO I, se bate muy valerosamente, pero es herido y hecho prisionero y alojado en la Torre de los Lujanes (Madrid) donde permanecerá más de un año.  La famosa frase del rey francés en una carta a su madre, «Todo se ha perdido menos el honor y la vida» se refiere a esta derrota. Tras la batalla de Pavía los italianos temen que los españoles se apoderen de toda la península, pues saben que tienen mano dura. Gattinara incita al emperador a invadir Francia, pero el emperador es un hombre de honor y prefiere tratar con su prisionero quien se aviene a un tratado que luego no respetará alegando su indefensión al firmarlo.