Cuando el 1 de agosto, el emperador ZENÓN se pone del lado de su patriarca en el tema del “Henotikon”, se consuma el cisma con Roma. ACACIO, en colaboración con ZENÓN, comienza a perseguir a los monjes con el fin de lograr la aceptación del “Henotikon” en todo el Oriente. De esta manera, se convierte prácticamente en el Primado de la cristiandad oriental hasta su muerte en 489.

A finales del siglo V, el emperador ZENÓN cierra la escuela teológica de Edesa (Urfa, entre el Éufrates y el Tigris), considerada como nestoriana y se instala en territorio persa. El nestorianismo, pues, se convierte en la religión oficial de los cristianos del Imperio persa en el sínodo de Ctesifonte (486). Al mismo tiempo, los cristianos persas piensan zafarse de la acusación de espías al servicio del emperador de Constantinopla. Separados de Occidente, los nestorianos persas son grandes misioneros, llegando hasta Asia central y China. Por lo que respecta a los armenios, adoptan el monofisismo por oposición a los persas nestorianos y a los griegos de Constantinopla. Los etíopes, que dependen de Alejandría, optan por el monofisismo. Los emperadores conservan la esperanza de rehacer la unidad dogmática y política mediante fórmulas de compromiso. En vano. Eso será ocasión de nuevas disputas y nuevos actos de violencia.

ZENÓN, el emperador romano de Oriente, en vista del poder que va adquiriendo ODOACRO en Italia, envía contra él a TEODORICO el Grande, rey de los ostrogodos, para librar a Oriente de estos peligrosos federados. El emperador aplica una estratagema típicamente bizantina: confía al rey ostrogodo TEODORICO la tarea de reconquistar Roma e Italia para él…, para ZENÓN. TEODORICO, acepta.

Muere ZENÓN, emperador romano de Oriente, de un ataque de epilepsia.

Sube al trono del Imperio romano de Oriente ANASTASIO I el Silenciario (491-518) por su matrimonio con Ariadna, hija de León I, que ha quedado viuda de ZENÓN. ANASTASIO comienza manteniendo la política del Henotikon, pero poco a poco adopta el monofisismo. Aunque está frecuentemente en guerra con la Persia sasánida, el Imperio Oriental sigue prosperando tras la caída del de Occidente. El emperador ANASTASIO podrá incluso bajar los impuestos gracias también a una serie de reformas administrativas y financieras. Fortificará Constantinopla.

El punto oscuro del emperador ANASTASIO I del Imperio Romano de Oriente, estará en la cuestión religiosa ya que su monofisismo choca con las creencias de la mayor parte de la población del Imperio, a excepción de Siria y Egipto. Las relaciones con Roma estarán enrarecidas pero existirá una importante comunicación epistolar entre el papa y el emperador. En relación a la intromisión de los emperadores en la vida de la Iglesia, se recordará la epístola que GELASIO I envia al emperador ANASTASIO I, en la que dice: “Hay dos poderes principales para regir el mundo: el de los pontífices y el imperial. De los dos, el primero es el más importante por cuanto tiene que rendir cuentas al Señor de los mismos emperadores”, y también, “Por otra parte… en los asuntos temporales también los superiores eclesiásticos deben obedecer a las leyes imperiales”.

LONGINO, hermano de Zenón, no renuncia al trono cuando es coronado ANASTASIO y al mando de contingentes isáuricos provocan una serie de revueltas (493-498), en una de las cuales Constantinopla es víctima de un enorme incendio.

Se produce la primera invasión búlgara (hunos kutrigures) de Tracia, en el extremo Nordeste de Grecia.

El Imperio romano de Oriente se ve beneficiado por la circunstancia de que Persia está gobernada por una serie de soberanos relativamente débiles. Persia, permanece inmersa en querellas religiosas entre zoroastras y cristianos, y en una lucha en las fronteras orientales y septentrionales con la tribu asiática de los heftalíes. ANASTASIO firma una tregua con KAVADH I, rey de la Persia sasánida, luego de cuatro años de lucha, a fin de poder hacer frente conjuntamente a la amenaza de los heftalíes. Comienza una etapa de entendimiento entre los dos imperios en la cual ANASTASIO es nombrado tutor de Cosroes, futuro rey persa y KAVADH, a su vez, es nombrado tutor de Justiniano, futuro emperador romano

Guerra del Imperio romano de Oriente con Persia 503-505.