Agotados los medios pacíficos, CARLOS V conduce sus tropas contra los príncipes protestantes y las ciudades de la Liga de Esmalcalda.

Desde el comienzo de su reinado, el emperador CARLOS V del SIRG obtiene la mayor parte de sus recursos de las ricas provincias de los Países Bajos, pero éstas son hostiles a la política antifrancesa desarrollada por el emperador, porque perjudica a su comercio. En 1539, MARÍA, gobernadora de los Países Bajos, impone a sus súbditos un nuevo tributo para sufragar las guerras contra Francia, pero los ciudadanos de Gante se niegan a aceptarlo, se apoderan de la ciudad incitando a la revuelta a las ciudades vecinas y llaman en su ayuda al rey de Francia. FRANCISCO I les abandona, como había hecho Luis XI con los habitantes de Lieja sublevados contra Carlos el Temerario. MARÍA aplasta sin contemplaciones la revuelta.

Fallece en Toledo, ISABEL de Portugal Reina de España -madre del príncipe FELIPE- y emperatriz de Alemania como esposa de CARLOS (V). Ha gobernado en España con gran prudencia durante las frecuentes ausencias de su esposo. Fallece al dar a luz a su hijo CARLOS. La corte se pone de luto y el negro adorna las ropas cortesanas. El fallecimiento de su esposa provoca en CARLOS una tal depresión que debe retirarse al monasterio de la Sisla (junto a Toledo) durante dos meses, tiempo en el que no permitie ningún tipo de visitas.

Los restos de ISABEL de Portugal, sobremanera hermosa, se trasladan de Toledo a Granada. Dirige la comitiva Francisco de Borja, duque de gandía, como caballerizo de la emperatriz. A la llegada a Granada donde se debe depositar el cadáver, Francisco de Borja abre el féretro para dar fe del hecho al entregarlo a los monjes que deben enterrarlo. Sus restos se han descompuesto de tal manera que a su vista FRANCISCO de Borja pronuncia la frase: “No puedo jurar que ésta sea la emperatriz, pero sí juro que fue su cadáver el que aquí se puso”. Francisco de Borja que estaba enamorado platónicamente de la emperatriz, decidirá más adelante renunciar al mundo para ingresar posteriormente en la Compañía de Jesús.

El Príncipe Elector Joaquín II ”Hector” se convirtió el día 1 de noviembre de 1539 en la iglesia de St. Nicolai de Spandau al Luteranismo.

La aparición del hierro sueco, de mejor calidad que el vizcaíno, quebranta los mercados exteriores, fracasando las peticiones hechas a CARLOS V y, posteriormente, a FELIPE II para que impidan las importaciones de hierro desde el ámbito del Imperio, que, en definitiva, procedía de las minas de Suecia. Sin embargo, la expansión americana compensa con creces estas pérdidas. El siglo XVI es, todavía, época de prosperidad que se advierte en las construcciones civiles y eclesiásticas. Algunas de las grandes casas victorianas son el espejo de un sector social de ricos comerciantes y financieros.

Con trece años de edad, el príncipe FELIPE es nombrado gobernador de España. FELIPE había sido ya investido duque del Milanesado. Sobre sus espaldas recae, pues, un peso de hombre tempranamente adulto. Seguian en Europa las epidemias de las dos décadas anteriores y el mundo mediterráneo se disolvía lentamente en incendios de bosques, provocados por la sequia, y plagas de langosta que arrebataban a los campesinos sus cosechas.

FRANCISCO I de Francia no tarda en arrepentirse de la tregua firmada con el emperador. En 1540 considera como una ofensa la donación del Milanesado que CARLOS (V) de Alemania hace a su hijo, el infante don FELIPE. El condestable de Montmorancy, partidario de una política de paz cae rápidamente en desgracia.

Conversaciones religiosas entre principales teólogos católicos y protestantes en Hagenau (Alsacia) y Worms, a instancias del emperador.

Los turcos infligen una nueva derrota a FERNANDO I de Alemania, delante de Pest, en Hungría. BARBARROJA, a la edad de ochenta años, reina de nuevo en el Mediterráneo, ya que el viejo DORIA, diez años más joven, no consigue doblegarlo con derrotas decisivas. Así, en octubre de 1541, CARLOS (V) de Alemania se pone a la cabeza de una nueva expedición de 36.000 hombres contra Argel. Pero una terrible tempestad le priva de una parte de la flota. Es necesario levantar el sitio de Argel. Las lluvias del otoño hacen que la expedición sea un desastre, y los españoles tienen que replegarse hasta los alrededores de Bujía, donde vuelven a embarcar.