El sacco de Roma se alarga durante ocho días. Por un pasadizo secreto, el Papa CLEMENTE VII ha huido al Castillo de Sant Angelo, donde se ha refugiado con cuarenta y dos guardias suizos -los únicos supervivientes ya que han sido muertos 147 soldados helvéticos-, once cardenales y los embajadores de Francia e Inglaterra, mientras las tropas imperiales saquean y profanan todas las iglesias romanas. Los soldados imperiales sitian el castillo de Sant Angelo. Al fin, el papa tiene que rendirse al príncipe de Orange, que ha sucedido al duque de Borbón. El papa promete pagar una importante indemnización, cede seis ciudades de sus estados y permanecer en poder de los españoles hasta que estas condiciones se cumplan. No hay duda de que CARLOS (V) se siente aterrado ante el curso que han tomado los acontecimientos, ajenos a su voluntad, y que él condena en una carta dirigida a CLEMENTE VII. Profundamente religioso, no puede menos que ver con horror todos aquellos sacrilegios cometidos en su nombre. La condena por el emperador de las acciones de sus soldados, no evita la actitud negativa de CLEMENTE VII hacia CARLOS (V).

FRANCISCO I, esta vez aliado con ENRIQUE VIII de Inglaterra, aprovechando la inmediata reacción producida por los hechos ocurrido en Roma y coaligado en la Liga Clementina, so pretexto de la defensa del papado en peligro, envia un ejército mandado por Lautrec, que reconquista Lombardía (a excepción de Milán, defendida por Leiva) y marcha sobre Roma, pero es vencido por el príncipe de Orange en Aversa. Por otra parte Andrea Dòria, con toda su escuadra, se pasa al bando español. Para colmo de desventuras, se declara la peste, y Lautrec muere a consecuencia de la epidemia. De nuevo los imperiales llevan la mejor parte; en poco tiempo, los franceses serán rechazados en todos los frentes, y no conservarán más que las dos ciudades de Asti y Alejandría. Italia, quedará, definitivamente, bajo el dominio imperial.

El saqueo que ha sufrido Roma a manos de las tropas de CARLOS (V) será considerado trascendental para los historiadores del arte y de la cultura italianos. Conmoverá a los espíritus más lúcidos y provocará la diáspora de muchos artistas que residen en la capital pontificia, los cuales acabarán instalándose en otras cortes de la península e incluso de otros países. El saqueo de Roma se considera que pone fin al Renacimiento italiano, y que señala el momento en que sobre Italia se abatió la sombra de la dominación extranjera, de la que iba a tardar mucho tiempo en emerger.
Tal vez la decadencia se hubiera consumado de todas formas, incluso sin invasiones extranjeras. La expansión europea, encabezada por España y Portugal, en dirección a las costas de lejanos continentes, había convertido los océanos Atlántico e Índico en el ámbito de las rutas comerciales. El Mediterráneo era eludido y perdía la importancia que había mantenido por espacio de veinticinco siglos, desde la época fenicia. Pero a pesar de los daños causados por la guerra, a pesar de las herejías y de la decadencia económica, el Papado prosiguió su trayectoria.

Es bautizado el futuro FELIPE II. Pero los grandes festejos anunciados son suprimidos y cambiados por un pregón de duelo. Hasta España han llegado las noticias de lo sucedido en la ciudad de Roma: saqueos, profanaciones, seis mil, o tal vez, ocho mil muertos. Por otra parte, la temida peste bubónica se ha adueñado de los agotados ejércitos mercenarios del emperador CARLOS (V) como un castigo. De hecho, ERASMO de Rotterdam ha profetizado el fin del mundo. Pero no sólo él. Los monstruos medievales resucitan apenas llegado el renacimiento. Los nuevos profetas apocalípticos de uno y otro signo reunen a multitudes en calles y plazas, a las puertas de las iglesias y conventos, exhortando al último arrepentimiento en nombre de Dios. Profanada la sede del papado, las plagas bíblicas anuncian la pronta venida del Anticristo, la confusión y la hora del juicio final.

El emperador CARLOS V está deseoso de hacerse perdonar los horrores del saco de Roma del pasado mes de mayo. Por eso, a cambio de la confirmación por parte del papa CLEMENTE VII de sus posesiones napolitanas, el emperador favorecerá a la casa de los MÉDICIS. En efecto, en la fecha, las tropas imperiales, ponen sitio a Florencia, donde se ha proclamado la república.

Bélgica se encuentra a partir de este año bajo dominación española (1528-1714). La religión constituirá la segunda gran división en los Países Bajos y en algunos aspectos aún sigue viva en la actualidad. En un principio toda la región es católica (Países Bajos y Bélgica). Por estos años, los Países Bajos se convierten en el centro comercial de la Europa Noroccidental y ejercen una gran influencia tanto en el mar del Norte como en el Báltico, controlando además la desembocadura del Rin. Tal desarrollo trae consigo la aparición de grandes ciudades (Amberes, Amsterdam, Leiden y Haarlem). Los españoles se verán a sí mismos como los defensores de la fe católica ante el avance protestante que sacude Europa. Así, se declara una guerra de independencia de la España católica, que durará 80 años, desplanzando a unos 120.000 protestantes al norte del país y polarizando en dos al país de manera permanente. Durante 300 años los Habsburgos españoles (y después los austríacos) controlarán el católico sur mientras que la dinastía protestante de Orange ejercerá su dominio en el norte.

La Conquista de Tenochtitlán abre paso a la colonización, y ésta traerá consigo la necesidad de implantar instituciones así como formas de vida diferentes. Paralela y gradualmente, se producirá uno de los elementos más singulares de la historia mexicana: el mestizaje, fenómeno que resultará de la amalgama físico cultural española e indígena. Como justificación a la conquista material que se está llevando a cabo en las tierras recién descubiertas, es imprescindible para la Corona la ayuda y participación de órdenes religiosas que se dediquen a enseñar a los indígenas la religión católica. Amparados bajo la idea de que los indios son semisalvajes e idólatras, los conquistadores encuentran en la evangelización el pretexto para intervenir en sus vidas e imponer la cultura española.

Derrocamiento del lord canciller inglés, cardenal Thomas WOLSEY, que no ha podido conseguir la aprobación de la curia romana para el divorcio de ENRIQUE VIII de CATALINA de Aragón. El sucesor es Thomas MORO. Era éste un hombre de Estado, erudito y escritor, padre amante y todo un caballero. Su obra más conocida es Utopía, un ejemplo temprano de ciencia ficción en el que se describe un gobierno ideal. El libro se publicó en 1516. Moro servirá a ENRIQUE VIII en varios cargos y, finalmente, es nombrado canciller a la caída de WOLSEY, en gran parte contra la voluntad del propio interesado.

En 1529, sintiéndose CARLOS V lo suficientemente poderoso para hacer frente a las resoluciones de la Dieta, anula la decisión adoptada en 1526 y ordena a todos los gobernantes alemanes que obedezcan las decisiones tomadas en Worms, o sea, que presten toda su colaboración al emperador contra el luteranismo y no se permita más la propagación de las nuevas doctrinas y que se tolere la religión católica aun allí donde se han introducido ya las novedades. En esta ocasión, cinco príncipes y las máximas autoridades de otras tantas ciudades alemanas se enfrentan al emperador elevándole una enérgica protesta «Protesta de Spira». La actuación de estos príncipes «protestando» da el nombre de protestantes a los seguidores de LUTERO y en general a todos los que a partir de entonces seguirán su doctrina y la de los demás «reformadores»

Los príncipes que se oponen a CARLOS I, formulan una declaración, «Protesta de Spira», que comienza con estas palabras: Protestamos y confesamos públicamente ante Dios, nuestro único Creador, Mantenedor, Redentor y Salvador… que para nosotros y para cada cual, en todo cuanto hagamos, ahora y más tarde, obrando siempre conforme a lo profetizado y lo dicho en los Evangelios, nos sostenemos en Su santa Palabra,… y nos oponemos a las conclusiones de la anterior Dieta de Espira (en la que se anulaba la decisión tomada en 1526)… El verbo latín protestari, empleado al principio de la mencionada declaración, no significa solamente protestar en el sentido de presentar una objeción, sino también de confesar o testificar.