Al ausentarse el emperador CARLOS I del ámbito germánico para volver a España en 1522, deja en manos de su hermano FERNANDO la dirección de los asuntos imperiales, y en especial las difíciles relaciones con los príncipes y las ciudades luteranas. FERNANDO se siente impotente. Los príncipes se sienten particularmente atraídos por las ventajas que LUTERO les brinda de apoderarse de los bienes eclesiásticos y constituirse en dueños absolutos en lo civil y en lo religioso.

Por desgracia, las guerras en que CARLOS (V) se ve casi continuamente envuelto lo obligan a apartar su atención del luteranismo, que va avanzando rápidamente; y, lo que es peor, lo fuerzan a hacer frecuentes concesiones a los príncipes protestantes, con lo que la herejía va avanzando más y más.

En agosto de 1522, CARLOS I envía a 800 hombres para ayudar a Gurrea, quien se desplaza a Alcudia (Mallorca) para someter, junto con los nobles que ahí se le unen, la isla entera.

Los franceses son vencidos y deben retirarse por Bayona. Pero el Emperador CARLOS I y FRANCISCO I de Francia se enzarzan en una guerra que durará hasta la muerte de este último, en 1547. El papa ADRIANO VI tratará de reconciliarles. Nada puede ser más nefasto para la Cristiandad, en estos momentos, que una guerra entre los dos más poderosos monarcas católicos, pues la herejía luterana está haciendo estragos en Alemania, y los turcos, de nuevo a la ofensiva, han conquistado Belgrado y la isla de Rodas, a pesar de la heroica defensa de un puñado de Caballeros de San Juan. CARLOS I y FRANCISCO I, sin embargo, no les harán caso.

La expedición continúa, siempre hacia el Oeste, con un solo barco y 18 hombres a bordo. Iba al mando Juan Sebastián de Elcano. Finalmente, el 7 de septiembre de 1522, llegan a España. La primera circunnavegación del globo ha durado tres años, y dejando aparte la pérdida de vidas, el único barco que regresa lleva un cargamento de especias tal, que convierte el viaje en un completo éxito financiero. Este viaje demuestra que existe un único océano en el cual los continentes vienen a ser grandes islas. La circunferencia de la Tierra resulta medir 40.000 kilómetros, tal como Eratóstenes propuso mil setecientos cincuenta años antes, en lugar de los menos de 30.000 km que Colón había creído. Es el primer viaje de circunnavegación de que se hace mención en la Historia.

Primera vuelta al mundo. El 8 de septiembre de 1522 llega al puerto de Sevilla la nave Victoria al mando del guipuzcoano JUAN SEBASTIÁN ELCANO, que junto con otros dieciocho tripulantes son lo que queda de la expedición de 327 hombres y cinco naves organizada tres años antes por MAGALLANES con el objeto de ir a las islas de las Especies, las Molucas, por el oeste. El resultado final fue la primera circunnavegación al mundo. La expedición de Magallanes/Sebastián Elcano había partido de Sevilla el 10 de agosto de 1519 con cinco barcos y 234 hombres, pasando posteriormente un mes y diez días en Sanlúcar de Barrameda, de donde partió el 20 de septiembre de 1519. Regresó el 6 de septiembre de 1522 a Sanlúcar, descargando en Sevilla, donde fueron recibidos por las autoridades el 8 de septiembre, con solamente un barco y 18 supervivientes. El emperador CARLOS V, reconociendo la hazaña realizada por Elcano le concede el privilegio de usar escudo de armas con el globo terráqueo orlado con la leyenda «Primus cercundedisti me».

En octubre de 1522, CARLOS I promulga un perdón-ammistía del que exceptúa a más de 300 comuneros, los principales cabecillas. Aún a fines del siglo XVI, persistirán las huellas del conflicto, evidenciadas en las rivalidades de muchas familias castellanas.

Después de su victoria y de su regreso, CARLOS I permanecerá en España durante siete años, en los que se producirá una paulatina aceptación por parte de Castilla -Aragón y Catalunya lo habían hecho desde el primer momento y nunca participaron en el movimiento comunero o de germanías- de la idea imperial y de las corrientes del pensamiento procedentes del norte de Europa, de las que la doctrina de Erasmo es el máximo exponente de aquel momento. Por su parte, el emperador -libre de Chievres, muerto en 1521- empieza a gobernar por sí mismo y aprender a conocer y a querer a España.

En 1523, Carlos, duque de Borbón, gran chambelán y condestable, traiciona a su país, porque FRANCISCO I le ha confiscado ciertas herencias, y pasa al servicio de los españoles. CARLOS (V) confia inmediatamente a este gran estratega militar el mando del ejército de Italia, que en pocos meses expulsa completamente a los franceses de Lombardía. Es en el curso de una de estas batallas cuando, a causa de una herida de arcabuz, muere Bayardo, «el caballero sin tacha y sin miedo»; el herido dirige estas hermosas palabras al duque de Borbón, que acude junto a él: «Yo muero como hombre de honor, y tengo compasión de vos, que servís contra vuestro príncipe, vuestra patria y vuestro juramento»

CARLOS I de España organiza sus reinos según los correspondientes derechos y costumbres como a entes autonómicos, unidos tan sólo por él mismo como soberano. En la Corona de Aragón nombra tres vice-cancilleres, uno por cada reino (Aragón, Valencia y Principado-Mallorca-Cerdenya). En Catalunya, esta forma de gobierno topa muchas veces con las órdenes que emanan de la Diputació y del Consell de Cent. En efecto, los representantes reales serán a menudo no catalanes, poco conocedores del derecho constitucional del Principado y siempre a punto de intentar inmiscuirse en asuntos que no les corresponde. Por su parte, CARLOS I ejercerá personalmente las funciones de gobierno aunque siempre tendrá a su lado a personas de su máxima confianza que le darán apoyo, consejo y ayuda. Cuando se case con ISABEL de Portugal (Isabel de Avis) en 1526, ésta colaborará estrechamente con él. Consejeros suyos serán el piamontés Mercurino Gattinara y después el español Francisco de los Cobos.