El joven FRANCISCO I, tan ambicioso como ensoberbecido por su victoria de Marignano y consciente de los peligros del cerco que para Francia representa el Imperio de CARLOS I, no permanece inactivo: Trata de provocar conflictos en los dominios imperiales, en los Países Bajos, en Gante, en Lieja; incita a la desobediencia a los vasallos del emperador, como el duque de Gueldres y Roberto de la Marck, y anima al rey de Navarra, Enrique de Albret, a extenderse hacia España. Los dos rivales buscan aliados: el más cortejado es el rey Enrique VIII de Inglaterra, marido de Catalina de Aragón, tía de CARLOS I.

Tribunales de la Inquisición se crean también en los Países Bajos, sobre todo de 1522 en adelante. Estos tribunales dependen de Roma, aunque ejerza un estrecho control la autoridad laica. En efecto, uno de los problemas que tiene que afrontar CARLOS (V) en los Países Bajos, es la expansión de la Reforma del luteranismo y el nacimiento del calvinismo, así como los primeros levantamientos que sofoca con dureza. Una de las primeras víctimas es el sacerdote Jan Bakker, quemado en La Haya, acusado de herejía.

En Alemania hay dos clases que se sienten oprimidas y postergadas: los caballeros y los labriegos. Los caballeros del imperio no dependen de un príncipe o señor territorial sino solamente del emperador. Estos caballeros están ahora en decadencia. La invención de la pólvora y de las armas de fuego han hecho que el servicio armado de los caballeros, y con ello la posición de la clase entera, venga a menos. Los caballeros no tienen ninguna representación en el Imperio. Por otra parte, los labriegos, al igual que los caballeros del imperio, tampoco tienen representación alguna en la constitución imperial y su situación económica es muy preocupante. Las clases descontentas, por una u otra razón, aprovechan la situación actual para iniciar sus protestas e insurrecciones.

MARÍA de Habsburgo, hija de Felipe y Juana, nieta de MAXIMILIANO I, se casa con LUIS II, rey de Hungría, Bohemia y Croacia. Este matrimonio y el anterior de FERNANDO -hermano de MARIA de Austria- con Anna Jagellón, hermana de LUIS II, preocupan al turco SOLIMÁN I el Magnífico.

Alejandro Farnesio fue uno de los jefes de los Tercios españoles, antes de ocupar el cargo de gobernador de los Países Bajos. El ejército de CARLOS (V) de Alemania se compone de soldados de infantería españoles y de lansquenetes alemanes con gran experiencia de lucha; aquellos mercenarios, procedentes de todas las partes de Europa, hablan lenguas diversas y están dispuestos a saquear y a devastar las regiones que atraviesan si no se les paga su sueldo, lo que ocurre con bastante frecuencia. Forman un conjunto heterogéneo, pero sólido y muy combativo en las batallas. Este ejército tiene, además, excelentes jefes militares, que saben conducir a la victoria a unos hombres ávidos de batallas y de botín.

En la fecha, 8.000 soldados suizos, que ahora luchan en el bando francés, atacan a las tropas hispanoalemanas imperiales en Bicocca, cerca de Milán. No aguardan a la artillería francesa para lanzarse al combate, pues creen en la eficacia del ataque rápido. Lo ponen en práctica, en efecto, pero las fuerzas imperiales poseen arcabuces, que son primitivos cañones que pueden ser transportados por un solo hombre. Los suizos son destrozados, y el mundo comprende que las picas no pueden enfrentarse a las armas de fuego individuales. Éste será el fin de las picas como arma principal.

El campo de batalla entre CARLOS (V) y FRANCISCO I no tarda en pasar a Italia. Tras la victoria de Marignano, los franceses dominan el Milanesado; las tropas imperiales se concentran sobre Milán, toman la ciudad, a excepción de la ciudadela, defendida por el vizconde de Lautrec, y luego arrojan a los franceses de Parma y de Piacenza. En los primeros enfrentamientos, el ejército imperial se muestra superior al francés, que adolece de la constante deserción de los alabarderos suizos, quienes, en los momentos críticos de las batallas, huyen en desorden. FRANCISCO I pretende expulsar a los españoles de Milán, pero es vencido, en la fecha, debiendo volver a Francia.

CARLOS I pone rumbo a España, haciendo una escala en Inglaterra para firmar un acuerdo con ENRIQUE VIII con el fin de establecer la defensa de ambos países contra Francia, desembarcando en Santander en 16/7/1522. Encuentra una España pacificada y sometida y en la que los nobles que más se habían significado luchando junto a los comuneros, así como muchas ciudades, han dado muestras de lealtad luchando contra los franceses que intentaban ocupar Navarra en junio de 1521. Enterado por los respectivos gobernadores de todas sus gestiones en el tema de las germanias y de las comunidades, hace ejecutar a los más comprometidos en estos movimientos.

Al ausentarse el emperador CARLOS I del ámbito germánico para volver a España en 1522, deja en manos de su hermano FERNANDO la dirección de los asuntos imperiales, y en especial las difíciles relaciones con los príncipes y las ciudades luteranas. FERNANDO se siente impotente. Los príncipes se sienten particularmente atraídos por las ventajas que LUTERO les brinda de apoderarse de los bienes eclesiásticos y constituirse en dueños absolutos en lo civil y en lo religioso.

Los franceses son vencidos y deben retirarse por Bayona. Pero el Emperador CARLOS I y FRANCISCO I de Francia se enzarzan en una guerra que durará hasta la muerte de este último, en 1547. El papa ADRIANO VI tratará de reconciliarles. Nada puede ser más nefasto para la Cristiandad, en estos momentos, que una guerra entre los dos más poderosos monarcas católicos, pues la herejía luterana está haciendo estragos en Alemania, y los turcos, de nuevo a la ofensiva, han conquistado Belgrado y la isla de Rodas, a pesar de la heroica defensa de un puñado de Caballeros de San Juan. CARLOS I y FRANCISCO I, sin embargo, no les harán caso.