En 1473, el viajero veneciano Contarini no encuentra ya en China ni iglesias ni cristianos.

Su alianza con Milán y Venecia le lleva a luchar contra el Papa SIXTO IV y Nápoles provocando en Florencia, en la fecha, la conspiración de los PAZZI en la cual sucumbe JULIANO. Pero el pueblo se amotina a favor de los MÉDICIS, y la represión subsiguiente afirma la autoridad de LORENZO.

El papa SIXTO IV induce a Venecia para que ataque Ferrara, ya que desea este último territorio para su otro sobrino. El propio papa se compromete en el mismo. Los príncipes italianos, enojados ante estas acciones, crean una alianza para obligarlo a declarar la paz, hecho que molesta mucho a SIXTO IV.

Venecia habiendo perdido el monopolio del comercio del mar Negro y sistiéndose amenazada por los otomanos desde finales del siglo XIV, adquiere Chipre, en la fecha, y busca mercados sustitutivos en el norte de África. Paralelamente, mantiene relaciones regulares con Occidente por los pasos alpinos y, a partir del siglo XIV, por vía marítima.

CATALINA Cornaro de Chipre, bajo las presiones venecianas abdica el trono a favor de los venecianos. Al asumir el poder en Chipre los venecianos imponen una serie de elevados impuestos, suscitando sentimientos de rencor entre los chipriotas. Para la república italiana, Chipre es el último bastión cristiano frente a los otomanos, en el Mediterráneo Oriental.

Los Reyes Católicos consiguen formar la Liga Santa con el destronado rey de Nápoles, el papa Alejandro VI y el emperador, contra el monarca francés Carlos VIII, que recientemente había tomado la ciudad del Vesubio.

Conjurado el peligro de un potente estado centroitaliano gobernado por el clan Borgia, se presentaba ahora el riesgo que un estado autónomo y desvinculado de la iglesia siguiera existiendo liderado por Venecia. Contra esta amenaza iba a concitar el Papa JULIO II sus propios esfuerzos y los intereses de las naciones extranjeras. Como ya hiciera en el pasado cuando incitó al francés Carlos VIII a intervenir en suelo italiano para combatir a Alejandro VI, contra la República de Venecia vuelve a necesitar la ayuda de las potencias extranjeras. A tal fin hace alarde de su talento diplomático. Francia acaba de perder a favor de España todas sus opciones al reino de Nápoles. LUIS XII desea desquitarse de su afrenta italiana y sucumbe fácilmente a las proposiciones del pontífice que le sugiere la posibilidad de conseguir en Venecia lo que la fortuna le ha negado en Nápoles. Para convencer al emperador MAXIMILIANO emplea el señuelo de que Padua, Treviso y otras ciudades del Véneto han sido durante largo tiempo germánicas. También logra comprometer a España, Hungría, Saboya, Florencia y Mantua.

Los coaligados en la “Liga de Cambray” atacan -en la fecha- a la poderosa República de Venecia que no puede oponer resistencia a la Liga de Cambrai y es vencida en la batalla de Agnadello. El Papa evita que los coaligados la destruyan y procura que las condiciones del tratado de paz no sean demasiado severas. Eso provoca las iras de sus aliados, y cuando cae enfermo, con pocas esperanzas de sanar, MAXIMILIANO I piensa seriamente en convertirse en su sucesor, es decir, en ser al mismo tiempo Emperador y Papa. Pero el Papa JULIO II no muere en aquella ocasión. Si algún papa ha tenido meridianamente claro que se consigue más por las armas que con los anatemas, ese ha sido JULIO II; no obstante, seguramente por lo arraigado de la costumbre secular, hasta él mismo utilizó la excomunión y el entredicho contra Venecia antes de castigarla militarmente. Pero, al poco de concluir el conflicto armado, surgirán diferencias entre los aliados, que, atizadas por la diplomacia veneciana, conducirán a la disolución de esta Liga en 1510.

Este descalabro no supone el fin de Venecia, ni es eso lo que al papa le conviene. Vencida y dócil, la república se aviene a restituir a la Iglesia los territorios romañolos substraídos. Satisfecho con ello, JULIO II firma la paz con los venecianos, les levanta las penas divinas que les ha impuesto y se retira de la liga que él mismo ha coordinado. Con el abandono de su promotor y por efecto de la experta diplomacia veneciana que siembra la disensión entre sus componentes, la coalición suscrita en Cambrai fenece en 1510.

El papa JULIO II se encuentra ante la tarea de expulsar a los franceses de Génova y Milán, después de haberlos utilizado en el enfrentamiento con Venecia. Su consigna de «¡fuera los bárbaros!» penetra profundamente en el ánimo de los italianos. Una vez más, el papa JULIO sabe que sin la cooperación de alguna potencia europea ellos solos no serán capaces de enfrentarse con éxito al poderoso Luis XII. Sirviéndose una vez más de la diplomacia organiza la Liga Santa, en la que se integran los Estados Pontificios, Venecia y España y que queda formalmente constituida el 4 de octubre de 1511; un mes después se adhiere a ella el rey ENRIQUE VIII de Inglaterra y algo más tarde el emperador MAXIMILIANO y Suiza.