FRANCISCO I de Francia envidioso de la situación adquirida por CARLOS I, con el pretexto de ayudar a su pariente ENRIQUE de Albret en sus pretensiones a la corona de Navarra, aprovechando la inestabilidad interna de España, sumida en sublevaciones en el centro y este de su territorio, en mayo de 1521 envía el ejército francés que ataca Navarra. Casi sin encontrar resistencia llega hasta Pamplona, que le abre sus puertas, y Estella, que también capitula. Tudela es asimismo tomada por los franceses. Sin embargo, el ataque se ha demorado demasiado, cuando en abril los comuneros ya han sido aplastados por las tropas reales. Además, en vez de consolidar la victoria, el ejército navarro-gascón quiere entrar en Logroño sitiándolo, lo que hace que el ejército castellano se reorganice con tres cuerpos de ejército. Los españoles se hacen fuertes en Logroño y desde allí inician una contraofensiva rápida. El general francés LESPARRE sufre una derrota total en Quiró, cerca de Pamplona. En pocos días el ejército español rechaza al enemigo pero no puede impedir la toma de Fuenterrabía y ser batidas en el norte, en Valenciennes y en Mézieres.

IGNACIO de Loyola sigue una formación militar en Arévalo y, como caballero del Duque de Nájera, Virrey de Navarra, defiende el castillo de la plaza fuerte de Pamplona y, en la fecha, lunes de Pascua de Pentecostés, es herido en la pierna por una bala de la artillería francesa. Durante su convalecencia en Loyola, leyendo ocasionalmente la Vida de Cristo y de los Santos, dejará de ser el militar desgarrado y pundonoroso para convertirse en un atleta del espíritu.

Después de la dieta de Worms, CARLOS (V) entrega al nuncio una declaración escrita por la que se compromete a defender la religión de sus padres aun al precio de su sangre y vida y, después de la partida de LUTERO, publica el célebre «edicto de Worms» de 25 de mayo de 1521 en el cual se proscribe decididamente en todo el imperio a LUTERO y a sus secuaces y se ordena sean quemados sus escritos. Ninguna consecuencia embarazosa representa para el hereje este edicto ya que se encuentra a salvo en la fortaleza de Wartburg.

El diez de junio de 1521, las tropas franco-navarras comienzan a retirarse por la presión de las tropas castellanas en un número que triplica a las navarras. Se produce algún enfrentamiento en Puente la Reina, y tras cometer varios errores estratégicos, finalmente se enfrentan en una cruenta batalla en Noáin (30 de junio de 1521), a las afueras de Pamplona, donde no menos de 5.000 combatientes pierden la vida. Tras esta derrota, los restos del ejército franco-navarro se dispersan. Uno de los últimos focos de resistencia al ejército castellano-aragonés se encuentra en Amaiur (Maya) donde resistirán hasta el 19 de julio de 1522. Maya (Amaiur en euskera) es un lugar de la Comunidad Foral de Navarra (España), situado en el valle del Baztán, en la Merindad de Pamplona y a 65 kilómetros de Pamplona.

El joven FRANCISCO I, tan ambicioso como ensoberbecido por su victoria de Marignano y consciente de los peligros del cerco que para Francia representa el Imperio de CARLOS I, no permanece inactivo: Trata de provocar conflictos en los dominios imperiales, en los Países Bajos, en Gante, en Lieja; incita a la desobediencia a los vasallos del emperador, como el duque de Gueldres y Roberto de la Marck, y anima al rey de Navarra, Enrique de Albret, a extenderse hacia España. Los dos rivales buscan aliados: el más cortejado es el rey Enrique VIII de Inglaterra, marido de Catalina de Aragón, tía de CARLOS I.

Tras varias escaramuzas y sitios, el peñón de Vélez de la Gomera vuelve, en la fecha, a manos rifeñas.

Tribunales de la Inquisición se crean también en los Países Bajos, sobre todo de 1522 en adelante. Estos tribunales dependen de Roma, aunque ejerza un estrecho control la autoridad laica. En efecto, uno de los problemas que tiene que afrontar CARLOS (V) en los Países Bajos, es la expansión de la Reforma del luteranismo y el nacimiento del calvinismo, así como los primeros levantamientos que sofoca con dureza. Una de las primeras víctimas es el sacerdote Jan Bakker, quemado en La Haya, acusado de herejía.

ADRIANO VI es elegido nuevo papa el 9 de enero de 1522 (9.1.1522 – 14.9.1523). Cardenal Adriano de Utrecht (Holanda) que toma el nombre de Adriano ha sido tutor del Emperador CARLOS V y antiguo regente de España. Será el último Papa no italiano hasta 1978 en que Juan Pablo II accederá a la silla de San Pedro. Su coronación tendrá lugar el 31 de agosto. En la fecha, es obispo de Tortosa. ADRIANO VI, es un hombre bueno y recto, que está decidido a acabar con los desórdenes y calamidades de su tiempo, empezando por la misma Roma. Las extravagancias de León X han dejado a la Iglesia llena de deudas, y ADRIANO VI tendrá que tomar una serie de medidas drásticas para ahorrar gastos. El cardenal Adriano de Utrecht es nombrado papa debido a las presiones ejercidas por CARLOS I. Es una manera de agradecer las continuas ayudas prestadas por el cardenal en años anteriores, desde el cargo de preceptor del monarca hasta regente del reino de España en 1516 y 1520, momento en el que estallan los graves sucesos de las Comunidades en Castilla y las Germanías en Valencia. Dice que Dios ha permitido lo que está ocurriendo como un castigo por los pecados de los hombres, sobre todo de sacerdotes y obispos (lo que aprovechan los luteranos para decir que les da la razón).

MARÍA de Habsburgo, hija de Felipe y Juana, nieta de MAXIMILIANO I, se casa con LUIS II, rey de Hungría, Bohemia y Croacia. Este matrimonio y el anterior de FERNANDO -hermano de MARIA de Austria- con Anna Jagellón, hermana de LUIS II, preocupan al turco SOLIMÁN I el Magnífico.

Nace en Oudenaarde (Bélgica) MARGARITA de Parma, hija natural de CARLOS (V) y de una dama flamenca llamada JUANA van der Gheinst. La niña será confiada a MARGARITA de Austria -hermana de FELIPE el Hermoso y, por tanto, tía de CARLOS (V)- que ocupa el cargo de gobernadora de los Países Bajos.