La reunión celebrada, en la fecha, en Marsella, entre el papa CLEMENTE VII y FRANCISCO I, rey de Francia, produce un nuevo acercamiento del Pontificado a Francia. CLEMENTE VII concierta con FRANCISCO I la boda del hijo de éste, ENRIQUE (futuro ENRIQUE II, rey de Francia), con CATALINA de Médicis (hija de LORENZO, el nieto de LORENZO el Magnífico). CATALINA ejercerá escaso poder sobre ENRIQUE II, a quien manejará su amante, Diane de Poitiers, pero más adelante tendrá cuatro hijos y sobre ellos sí influirá.

FRANCISCO I, rey de Francia, faltando a la tregua pactada, ataca los Países Bajos y el condado de Rosellón siendo indispensable armar milicias e imponer, en consecuencia, sacrificios dinerarios. El delfín de Francia, ENRIQUE, asedia Perpignan, pero las fuerzas catalanas impiden la pérdida de la plaza.

Durante el reinado de ENRIQUE II (1547-1559) los postulados y doctrinas de Juan Calvino desarrollaron en Francia una forma peculiar del protestantismo, y consiguió el apoyo de muchos seguidores entre la nobleza y el pueblo llano. ENRIQUE II consideró el calvinismo una amenaza a la autoridad real e intentó acabar con él. Bajo el reinado de sus tres hijos, que le sucedieron, las guerras de Religión, donde se mezclaron conflictos religiosos, políticos y dinásticos, desgarraron el país. El fanatismo religioso de los combatientes y la brutalidad de los mercenarios hicieron que en la guerra fueran habituales los saqueos, la crueldad y las atrocidades.

A Francisco I de Francia, le sucede en el trono su hijo ENRIQUE II (1547-1559) en su tiempo las guerras prosiguirán pero unificará el gobierno incorporando Bretaña a la corona francesa.
Un efecto constructivo de las guerras de Italia será que acelerarán la difusión del pensamiento renacentista en Francia y, a través de ésta, a toda Europa occidental.

ENRIQUE II, rey de Francia, ataca las fronteras de Flandes y el estado de Milán, repentinamente, con la ayuda de la armada turca.

La guerra civil parece terminada con la victoria de los católicos, pero la amenaza de un nuevo conflicto con Francia impide al emperador triunfar contra la Reforma en Alemania. En efecto, el joven rey francés ENRIQUE II, reanudando la política paterna, establece un acuerdo en Chambord con los príncipes luteranos derrotados. CARLOS (V) trata entonces de reunir a los príncipes alemanes en una poderosa liga católica, pero éstos, deseosos de conservar su independencia y sus privilegios, se niegan a participar en ella. Aprovechando estas disputas familiares, ENRIQUE II firma un nuevo tratado con los príncipes luteranos en Friedwald (1551); éstos le reconocen el derecho a ocupar los tres obispados de Metz, Toul y Verdún, y la ciudad de Cambrai como vicario del imperio, y a sostener al candidato de su preferencia en las elecciones imperiales. Casi inmediatamente después de la firma del tratado, ENRIQUE II ocupa los tres obispados, mientras el príncipe Mauricio de Sajonia se apodera de Augsburgo y marcha sobre Innsbruck, donde se encuentra el emperador. Este, enfermo y sin tropas, huye a través del paso del Brenner, bajo una tremenda tempestad de nieve.

Aunque el Papa JULIO III está muy lejos de ser partidario del emperador, demuestra inmediatamente que está dispuesto a seguir la política imperial. Vuelve a trasladar el Concilio de Bolonia a Trento, el 1 de mayo de 1551. El emperador no hubiese admitido otra sede, y el papa, cuyo carácter no es precisamente enérgico, le teme lo suficiente como para no osar contravenir sus deseos. En esta segunda fase se promulgarán importantes decretos sobre la Sagrada Eucaristía, el Sacramento de la Penitencia y el de la Extremaunción, y se tomarán medidas para la reforma del clero. Las negociaciones con los protestantes no progresarán en absoluto, puesto que ambas partes mantienen opiniones totalmente irreconciliables.  Los obispos y demás representantes franceses no acuden a la cita, pues no se lo permite su nuevo rey, ENRIQUE II.

La precaria paz entre Francia y el eje España-Imperio está a punto de ruptura. Los asuntos italianos y, ligado a ellos, el papa dan ocasión a la contienda. JULIO III restaura a Octavio Farnesio, el nieto del anterior papa Pablo III y yerno de CARLOS V, en el ducado de Parma, quien debe cederlo a su suegro en cumplimiento de un compromiso anterior. Para retener el ducado, Octavio no tiene reparo en pedir la ayuda del rey francés, quien está presto a concedérsela por rivalidad con el emperador. El papa, desairado por el duque y acosado por Francia, une sus fuerzas a las de CARLOS V. ENRIQUE II se confabula con los turcos que hostigan las costas italianas mientras él se apodera de Siena y lleva la guerra al centro de Italia.

CARLOS (V) logra apoderarse de la ciudad de Thérouanne, en Flandes, y obliga a ENRIQUE II a batirse en retirada, cerca de Mons. Pero estos triunfos no bastan para ocultar el hecho de que el emperador no tiene ya la fuerza ni la autoridad suficientes para imponerse con su política en Alemania.

De hecho, CARLOS V -a través de su hermano FERNANDO- se ve obligado a firmar la “Paz de Augsburgo”, al haberse aliado los protestantes de Alemania con ENRIQUE II de Francia que significa la división religiosa de la Europa Central. Este Tratado es declarado ley imperial, obligatoria para todos. Este acuerdo significa el abandono por parte del Emperador de imponer el catolicismo como religión única en Alemania y el fracaso de toda su política bélica y religiosa. Fracaso ya reconocido previamente por CARLOS V. A los cuatro meses de acceder al papado, PABLO IV firma también la “Paz de Augsburgo”.