FRANCISCO I, rey de Francia, se dispone a hacer exactamente lo mismo que sus predecesores, sabiendo que ellos no han conseguido nada, atacando el Milanesado. Y es que los recursos franceses continúan siendo enormes. FRANCISCO I, puede reunir en Lyon un ejército de 30.000 hombres, con mercenarios vascos, navarros, alemanes, balcánicos, y la «gendarmería» de los nobles en la que figuran todos los grandes nombres de Francia; la artillería cuenta con unas 400 piezas. Como los suizos, aliados de Milán, custodian el Monte Cenís y el Monginebra, tienen que pasar por los difíciles senderos del Col de la Argentière. Sorprendidos, los suizos se repliegan sobre Milán, y la batalla se entabla a pocos kilómetros de la ciudad, en la llanura, cerca del pueblo de Marignano, el 13 de septiembre de 1515. Es la primera vez que la artillería desempeña un papel tan importante, abriendo grandes brechas entre las cerradas filas de la infantería. Después de dieciocho días de incertidumbre la llegada de los venecianos decide el final: los suizos huyen -por primera vez en dos siglos- y SFORZA se rinde al vencedor.

El primer nombramiento de inquisidor en América tuvo lugar cuando la sede del inquisidor general de España fue ocupada por ADRIANO de Utrech (1516-1522) futuro Papa Adriano VI. A lo largo del siglo XVI, la Inquisición se extendió por toda América.

FRANCISCO I de Francia negocia con los cantones suizos la «Paz Perpetua» que significa el fin de la intervención helvética en la política general europea y un repliegue sobre sí misma y el primer paso hacia la neutralidad que se alcanzará siglos más tarde. Los cantones dan a Francia -por la firma de la «Paz Perpetua»- el derecho de reclutar entre ellos todos los soldados necesarios, a cambio de una suma anual. (El tratado será respetado hasta la caída de la monarquía francesa en 1792).

Por estas fechas, procedente de una familia acomodada de Organyà (Alt Urgell), y ya con los votos de sacerdote, Antoni Roca se convierte en el primer bandido profesional de Catalunya. Bandidos ocasionales, que luchaban en guerras internas entre señores feudales a los que servían como payeses, existían desde el siglo XIV, pero es Antoni Roca el primer profesional de la violencia. Bajo la protección de nobles o barones, Roca arrasa y quema ciudades como mercenario junto con su banda de delincuentes. Desde el principio, Roca se convierte en una leyenda viva por su crueldad, inteligencia y capacidad de liderazgo. del mayor bandolero catalán de todos los tiempos. Antoni Roca llegó a tener a sus órdenes a unos 3.000 hombres y fue capaz de arrasar la Cerdanya en una semana. Representa un antes y después en la historia del bandolerismo catalán\».

CARLOS I, como duque de Borgoña, ha convocado a los grandes europeos, y en el coro de la catedral de Barcelona se reúne del 5 al 8 de marzo de 1519 la XIX Asamblea de la Orden del Toisón de Oro, creada en 1433 por Felipe III de Borgoña para propagar la fe católica de la que CARLOS I es el gran maestre. Se nombran nuevos miembros de la Orden. (Con motivo de esta reunión son pintados en los doseles del Coro los escudos que todavía se mantienen y se ofrece la primera chocolatada de la historia)

La suerte acompaña al necesitado CARLOS y así, en diciembre de 1519, llega a Barcelona el primer cargamento de Hernán Cortés procedente de las indias. Esto le salva de su ruinosa situación. También en Barcelona decide el casamiento de Germana de Foix con Fernando de Brandeburgo, con lo que el futuro líder europeo lava su imagen ante la opinión pública. Germana quedará pronto viuda y contraerá nuevo matrimonio con el Duque de Calabria.

En el año 1520 llega el permiso papal (de LEÓN X) para la divulgación de la Biblia políglota complutense, realizada en las imprentas de la Universidad de Alcalá de Henares. Esta obra, proyectada por el cardenal CISNEROS, consiste en un texto plurilingüe (latín, griego, hebreo y arameo) del canon de la Vulgata, y constituye la primera en su género en el mundo.

Primera vuelta al mundo. El 8 de septiembre de 1522 llega al puerto de Sevilla la nave Victoria al mando del guipuzcoano JUAN SEBASTIÁN ELCANO, que junto con otros dieciocho tripulantes son lo que queda de la expedición de 327 hombres y cinco naves organizada tres años antes por MAGALLANES con el objeto de ir a las islas de las Especies, las Molucas, por el oeste. El resultado final fue la primera circunnavegación al mundo. La expedición de Magallanes/Sebastián Elcano había partido de Sevilla el 10 de agosto de 1519 con cinco barcos y 234 hombres, pasando posteriormente un mes y diez días en Sanlúcar de Barrameda, de donde partió el 20 de septiembre de 1519. Regresó el 6 de septiembre de 1522 a Sanlúcar, descargando en Sevilla, donde fueron recibidos por las autoridades el 8 de septiembre, con solamente un barco y 18 supervivientes. El emperador CARLOS V, reconociendo la hazaña realizada por Elcano le concede el privilegio de usar escudo de armas con el globo terráqueo orlado con la leyenda «Primus cercundedisti me».

El 17 de junio de 1527, Álvar Núñez Cabeza de Vaca había partido de Sanlúcar de Barrameda, rumbo a América, como tesorero y alguacil mayor en la expedición que capitaneaba el gobernador Pánfilo de Narváez, que tenía por objetivo la conquista de Florida y la búsqueda de la Fuente de la eterna juventud, entre el río de las Palmas y el cabo de la Florida. La expedición estaba compuesta por 600 hombres y cinco barcos. En Santo Domingo, 140 marinos abandonaron la expedición y en Cuba murieron 70 hombres en una fuerte tormenta, pero llegaron finalmente a la costa de Florida el martes 12 de abril de 1528. Es el primer europeo que pone pie en Texas. Su legendaria travesía por el actual Estados Unidos figura entre las gestas más notables de la época.

En 1532 Pizarro funda el primer pueblo español en territorio Peruano al que llama San Miguel de Piura. En Noviembre de 1532 alcanza la ciudad de Cajamarca, donde el Inca Atahualpa reside, despues de la guerra civil con su hermano Huascar a quien ha derrotado y asesinado. Pizarro y sus hombres capturan Atahualpa aprovechando de la ventaja de las corazas que sus hombres visten y sobre todo de los caballos que son desconocidos en America, lo que pone a los Españoles en ventaja respecto a altura y protección. Despues de capturar a Atahualpa, Pizarro lo encarcela y pide un rescate en piezas de oro suficiente para llenar el cuarto donde está encerrado Atahualpa hasta la marca que el Inca alcance con su brazo extendido. Con la excusa que la gente de Atahualpa está demorando en reunir el rescate y temeroso de que la gente de Atahualpa esté tramando alguna cosa, Pizarro ordena la ejecución de Atahualpa con la pena del garrote. Dice la historia que un indio traductor (Felipillo) alcanza una Biblia a Atahualpa para que la lea, pero Atahualpa la arroja al suelo. Los Españoles lo condenan a muerte por herejía. No se sabe exactamente que es lo que Felipillo le dice al Inca y porque él arroja la Biblia al suelo. Hay que tener en cuenta que Felipillo pertenecía a un grupo de indios que los Incas habian conquistado y por consecuencia su interés era en buscar ayuda de los Españoles para destruir el Imperio Incaico.