ISABEL y FERNANDO han heredado todas las actitudes contradictorias y ambiguas hacia los judíos que han caracterizado a sus antepasados. Por un lado tienen a su servicio financieros judíos y conversos y aceptan su ayuda económica, por otro lado les ofende la presencia judía en sus reinos y les preocupa intensamente el hecho de que muchos conversos judaícen en secreto. Se ha dicho que FERNANDO tiene ascendencia judía por parte de su madre, Juana Enríquez, cosa que puede explicar su infatigable antisemitismo. Con la instauración de la Inquisición castellana, en la fecha, mucho más severa que la antigua Inquisición medieval que funciona en el reino de Aragón, fomentarán un ambiente de terror y fanatismo sin igual.

Pero sus estancias en las distintas ciudades contribuirán en gran medida a la segregación de los judíos y provocarán el establecimiento de otras muchas medidas discriminatorias. Pronto las órdenes religiosas, los cabildos de las catedrales, los grandes cuerpos del Estado rechazan acoger en su seno a los conversos. Se empieza por exigir a los postulantes la prueba de que nunca han sido perseguidos por el Santo Oficio, depués tendrán que proporcionar esta misma prueba para sus padres y sus abuelos, para mayor seguridad se desconfia sitemáticamente de todos aquellos que tienen un antepasado judío; con la Inquisición nace un prejuicio insidioso, la pureza de sangre, la limpieza de sangre que acabará por envenenar el espíritu público en España.

RODRIGO de BORGIA se ha convertido en uno de los miembros del colegio cardenalicio mejor considerados. De hecho, es nombrado cardenal vicecanciller. Su inteligencia y su experiencia políticas le han hecho imprescindible en el gobierno de la Iglesia; a su vez, el poder y la influencia del cargo que desempeña han predispuesto a su favor a la nobleza y, finalmente, sus gustos algo mundanos unidos a su encanto personal y su buena disposición, le han granjeado la simpatía del pueblo. Es tenido por sus contemporáneos como persona de vivo ingenio, buen conocedor del Derecho canónico, experto en la administración curial, hábil en los asuntos políticos y diplomáticos, emprendedor y astuto. Aprovecha su cargo para hacerse con numerosos beneficios eclesiásticos y llega a ser uno de los cardenales más ricos.

Tras los ataques de los mamelucos contra Rodas (a partir de 1480), la Orden de San Juan del Hospital deberá enfrentar violentos combates con los otomanos.

A pesar de tener en sus manos un arma tan poderosa como la Inquisición aceptada por el Papa, los Reyes Católicos tardaron dos años en su aplicación ya que el Cardenal Mendoza consiguió hacerles ver que si muchos no seguían la doctrina de la Iglesia era porque no se les había enseñado debidamente. Para llevar a cabo esta labor, el cardenal escribió un compendio de la Religión que comprendía las principales verdades de la fe católica.

En la fecha, LORENZO I DE Médicis, alcanza el perdón del papa SIXTO IV, con lo cual culmina su prestigio político. LORENZO ya no puede evitar ser la cabeza visible de la ciudad. No pueden los Médicis mantener sus riquezas si no disponen del Estado y LORENZO lo hace sin el menor escrúpulo. Se rodea de estados amigos. LORENZO, al que se llama el Magnífico, sabe compaginar su permanente actividad política con una entusiasta dedicación a los ideales de belleza y cultura imperantes en su época y en su ambiente. Practica un intenso mecenazgo reuniendo en Su corte a u pléyade de pensadores y artistas: Pico de la Mirándola, MIGUEL ÁNGEL, Verrocchio, Pollaiolo, Botticelli, etc…

El gran turco MOHAMED II, iracundo por su fracaso al asaltar Rodas, envía su flota hacia el Oeste, asuela la costa de Apulia, y el 11/8/1480 toma la ciudad de Otranto, en el reino de Nápoles, que es saqueada. Dos días después, 800 hombres son obligados a renunciar a su religión. Al negarse a ello, son decapitados. (En 2013 serán canonizados por el Papa FRANCISCO I).

Al final del segundo año del inútil catecismo del cardenal Mendoza, toda la cristiandad fue aterrorizada por las victorias del gran turco MOHAMED II. La reacción en España, cuando llegaron las noticias de tales horrores, en setiembre, tuvo sin duda algo que ver con la decisión del Rey FERNANDO y de la reina ISABEL para llevar a efecto, sin más dilación, en la fecha, los poderes conferidos a ellos por el papa SIXTO IV en el año 1478.

El tribunal de la Inquisición en Sevilla comienza sus actuaciones en la ciudad del Guadalquivir a finales de 1480, siendo los primeros inquisidores fray Miguel de Morillo y fray Juan de San Martín. Utilizando procedimientos como la aceptación de las denuncias anónimas y el empleo de la tortura, la Inquisición se mostró muy eficaz en la persecución de los herejes judaizantes. Los conversos poderosos de Sevilla no podían creer que la joven reina ISABEL pensara en quemar a alguno de ellos si lo juzgara necesario. Solamente en Sevilla se calcula que fueron condenados a muerte, entre los años 1481 y 1488, unas 700 personas, si bien era la justicia secular la que se encargaba de ejecutar la sentencia. Ni que decir tiene que cundió el pánico entre los conversos. El propio pontífice SIXTO IV, ante el rigor de que daba muestras la Inquisición, intentó recuperar su control pero los REYES CATÓLICOS no lo permitieron. La Inquisición se convertirá en un instrumento muy eficaz al servicio de los fines políticos e ideológicos de la monarquía de FERNANDO e ISABEL.

La razón de la sustitución del viejo Tribunal por la moderna Inquisición, viene dado por el carácter centralizador de ésta y la intervención personal de los monarcas, que hubiese resultado imposible en la antigua Inquisición medieval, controlada estrechamente por el Papa y los superiores dominicos. En el nuevo Tribunal los inquisidores eran nombrados por los reyes y no se debe olvidar que, en el pensamiento de la época, la herejía -si se dejaba crecer- amenazaba la unidad del Estado