JUANA la Loca, es recluida, a partir de 1509, en un monasterio cercano a Tordesillas, en un estado de enfermedad mental que se alterna con períodos de lucidez. Pero es la reina de Castilla, y como tal encabeza los documentos oficiales, aunque debido a su supuesta debilidad mental, nunca reconocida oficialmente, es apartada de cualquier contacto con los asuntos pùblicos. ¿Está realmente loca o es una víctima de la razón de Estado? Probablemente hay un poco de cada cosa. De hecho, jamás será incapacitada o depuesta legalmente y guardará siempre el título de Majestad. JUANA reinará pero no gobernará.

La corte de Malinas, en la que vive el joven príncipe CARLOS, se ve pronto dominada por el partido nacional borgoñón, que reúne a la alta nobleza del antiguo gran ducado de Borgoña, que aspira a reconstituirlo y a restablecer en él su propio poder feudal. El jefe de este partido, GUILLERMO DE CROY, SEÑOR DE CHIEVRES, se encarga, en 1509, de la educación de CARLOS I el Emperador tomando, en realidad, la dirección de la política de los Países Bajos. Cobrará gran afecto a su pupilo, y le transmitirá su amor a Borgoña, que en CARLOS se convertiría en una auténtica pasión: aunque señor de posesiones sin límites, CARLOS se batirá por aquel pedazo de tierra que alberga en la cartuja de Champmol, cerca de Dijon, las tumbas de sus abuelos. ADRIANO Floriszoon, decano de Utrecht, le inculcará sus sentimientos religiosos y una relativa apertura de espíritu respecto a las nuevas ideas.

Los reyes posteriores continuarán jurando las leyes propias navarras. Sin embargo, a partir del siglo XVIII, los fueros comenzarán a ser definitivamente atacados hasta ser abolidos en el siglo XIX. Como justificación ideológica adicional, aparte del tratado de Blois (que fue la excusa que consideró a Navarra un estado enemigo) FERNANDO el Católico tiene a su favor el hecho de que el papa Julio II excomulga a los reyes de Navarra y les desposee del reino alegando connivencias de la casa real navarra con el protestantismo que se estaba extendiendo por el sur de Francia y su alianza con el monarca francés Francisco I, declarado cismático. En 1516, el cardenal CISNEROS ordena eliminar todos los signos defensivos de Navarra, debido a la imposibilidad de defender con el ejército castellano todos los castillos. Navarra ha llegado a tener más de un centenar de castillos en todo lo que fue el Reino de Navarra. Muy pocos quedarán en pie, y aún éstos parcialmente, desmochados.

El primer nombramiento de inquisidor en América tuvo lugar cuando la sede del inquisidor general de España fue ocupada por ADRIANO de Utrech (1516-1522) futuro Papa Adriano VI. A lo largo del siglo XVI, la Inquisición se extendió por toda América.

Ya en el lecho de muerte, FERNANDO el Católico rectifica el testamento otorgado en Burgos en 1515, por el que nombraba heredero de la Corona de Aragón a su nieto Fernando, hermano de CARLOS. Su último testamento, por tanto, designa heredera a su hija JUANA y, cuando tenga edad para reinar y dado el estado mental de la reina, a su nieto CARLOS, pese a que el viejo rey aragonés le considera un verdadero extranjero, inadecuado para el gobierno de las Españas. Hasta que llegue este momento, nombra a su hijo natural ALONSO de Aragón regente de los reinos de la Corona de Aragón y al Cardenal CISNEROS, regente de Castilla y Navarra. Este testamento está de acuerdo con el testamento de Isabel la Católica para castilla y Navarra. Estas regencias tendrán que hacer frente a las disensiones de la nobleza, que se divide en partidarios de CARLOS de Gante, a cuyo lado se han puesto tiempo atrás como reacción a su enemistad con Fernando el Católico; en seguidores del infante FERNANDO, al que prefieren a su hermano por la educación española; y en defensores del restablecimiento del poder nobiliario.

Fallece el rey FERNANDO el Católico, en la villa de Madrigalejo (actual provincia de Cáceres), durante el transcurso de un viaje hacia Guadalupe, a la edad de 64 años. Después de su muerte, JUANA -la hija de los Reyes católicos- es reina de la Corona de Castilla y de Navarra, por su madre y además de la Corona de Aragón, por su padre; su hijo, CARLOS, le corresponderá sólo gobernar como regente, en nombre de su madre. Así, desde 1516, los documentos oficiales estarán redactados en nombre de CARLOS y de JUANA con alguna complicación a partir de 1519, cuando CARLOS, además de rey de Castilla, sea emperador. El cadáver de FERNANDO el Católico es enterrado junto al de su primera esposa, según disposición de ésta en su testamento, en la Capilla Real de la Catedral de Granada.

El Cardenal CISNEROS, sofocará una intentona de emancipación de Navarra, acabará con muchos abusos, poniendo de este modo la Hacienda Pública en próspera situación, trabajará cuanto pueda para evitar la introducción de negros en América, y mejorar la condición de los naturales en nuestras colonias. Tanto los nobles castellanos como los flamencos, que empiezan a acudir como buitres a Castilla, se pondrán en contra del cardenal CISNEROS.

Cuando un sector de la nobleza se reúne en Guadalajara para deponer a CISNEROS -cuya mano dura no le hace precisamente popular- y para entronizar a FERNANDO, el hermano de CARLOS de Gante, el cardenal CISNEROS consigue ser más rápido y aleja al infante. Luego crea una milicia, denominada Gente de Ordenanza, que le sirve de fuerza permanente de disuasión. Cuando los nobles castellanos, en una audiencia, le exigen que diga en virtud de qué poder los gobierna, CISNEROS, abriendo el balcón y señalando a los guardias que en hay en el patio, dirá: “Éstos son mis poderes”. Por entonces, CISNEROS tiene unos ochenta años y demuestra tener el mismo vigor que en su juventud.

En Lyon, se firma un acuerdo entre Francia y España. El Príncipe CARLOS de Gante tiene necesidad de la paz para recoger la difícil herencia española. Se garantiza a Francia la posesión de Milán y de Génova. CARLOS renuncia a la Borgoña (es nieto de María de Borgoña, hija del Temerario), y FRANCISCO I abandona sus derechos sobre Nápoles, ofrecidos en dote a su hija Luisa, que se promete al joven rey de España.

En 1516, habiendo fallecido Fernando II, el emperador Carlos V (CARLOS I Rey de España) junto con su madre JUANA I de Castilla incorporan los reinos siciliano y napolitano  a los territorios de su Monarquía Hispánica, y como ambos reinos mantienen su sistema administrativo y de gobierno separados uno de otro, entonces los reyes portarán en su titulación el de Reyes de las Dos Sicilias. Carlos I de España será CARLOS II de las Dos Sicilias (Sicilia 1516 – 1556)(Nápoles 1516 – 1554) y su madre (Reina nominal) Juana I de Castilla, será JUANA III de las Dos Sicilias (Sicilia 1516 – 1555) (Nápoles 1516 – 1554). Cuando CARLOS II quiere aplicar a estos reinos los impuestos habituales, se produce un importante malestar del pueblo siciliano, que rechaza inicialmente tal imposición, alegando que el reino de Sicilia se ha entregado libremente a su antecesor, sin impuestos de ningún tipo y así debería continuar. Palermo se insurrecciona contra el Virrey Hugo de Moncada, llamado el tirano y el asesino de Sicilia, constriñéndolo a la fuga. El Virrey -que lo es desde 1509- es sustituido en el gobierno de Sicilia por Simone I de Ventimiglia. Así, los virreyes españoles se irán sucediendo en el gobierno de Sicilia hasta 1707 en que tomará posesión el último de ellos, Carlos Antonio Spínola. Después, al terminar la guerra de sucesión española Sicilia será cedida a Saboya (bajo el reinado de Víctor Amadeo II) mediante los tratados de Utrecht.